GMP實(shí)施以來(lái)的變化,要求 和現場(chǎng)檢查中的部分重點(diǎn)
沈國柱
2005年12月
一,GMP(1998年修訂)實(shí)施以來(lái)國家食品藥品監督 管理局對現行的GMP進(jìn)行了調整,提出了一些新的 要求.
1,強調c-GMP
我國從1982年實(shí)施GMP開(kāi)始,由原中國醫藥工業(yè)公司參照國外一些先進(jìn)國家的GMP制定了《藥品生產(chǎn)理規范》(實(shí)行稿),并開(kāi)始在國內少數制藥企業(yè) 中試行.至今已有24個(gè)年頭,但在國內,較少提及c-GMP,即現行的GMP,c-GMP并不限定于某一已經(jīng)發(fā)布的GMP文本,更多的強調GMP條款的修訂和發(fā)展.
隨著(zhù)科學(xué)技術(shù)的發(fā)展以及人們對GMP認識的提高,對某些條款會(huì )作出修改,一般來(lái)說(shuō)是提出更高的要求.在美國就GMP的發(fā)展和更新,在很大程度上是由FDA來(lái)決定,FDA具有最終決定權,其修改有較規范的程序,并且具有很高的透明度.每年由FDA匯集"483"表(重大缺陷表)的內容,提出修改草稿,進(jìn)行公布,廣泛征求意見(jiàn),該階段為"公告階段",即"FR"階段.各制藥公司在此階段可以提出各自意見(jiàn),FDA在聽(tīng)取不同意見(jiàn)后,根據實(shí)際可行的原則來(lái)作出決定并發(fā)布執行,即"CFR"階段.
美國很多制藥企業(yè)雖然在實(shí)施GMP方面有較高的水準,但基于劇烈的商業(yè)競爭,各制藥公司都有專(zhuān)門(mén)的部門(mén),專(zhuān)門(mén)的人從事目前的GMP發(fā)展新動(dòng)向的跟蹤和研究,了解FDA動(dòng)向和態(tài)度,以不斷調整企業(yè)的GMP,這就是c-GMP的理念.我國制藥企業(yè)和藥品管理部門(mén)必須對c-GMP有充分的認識和了解,也應及時(shí)了解FDA的最新動(dòng)態(tài),跟上國際潮流.例如一個(gè)非常重要的信息就是FDA對無(wú)菌注射液生產(chǎn)中的除菌過(guò)濾的要求已從原來(lái)的10-6提高到10-9(當然目前尚處于FR階段)
2,GMP(1998年修訂)實(shí)施以來(lái)的一些調整變化
●我們現在執行的"藥品GMP認證檢查評定標準"
(225條) 的2601*,4301*,4409*比照星號管理
——2000年11月8日北京檢查組長(cháng)會(huì )議決定.
2601倉儲區是否保持清潔和干燥,是否安裝照明和通風(fēng)設施.倉儲區的溫度,濕度控制是否符合貯存要 求按規定定期監測.取樣時(shí)是否有防止污染和交叉污染的措施.
4301有特殊要求的物料,中間產(chǎn)品和成品是否按規定條件貯存.
4409易燃易爆和其它危險品是否按規定驗收,貯存,保管.
2003年底225條修改為235條后,對1801,6802提升為星號管理
——2003年的藥品GMP檢查指南(通則部分) .
1801潔凈室(區)的水池,地漏是否對藥品產(chǎn)生污染,100級潔凈室(區)內是否設置水池,地漏.
6802批生產(chǎn)記錄是否保持整潔,無(wú)撕毀和任意涂改現象.批生產(chǎn)記錄填寫(xiě)錯誤時(shí),是否按規定更改,批生產(chǎn)記錄是否按批號歸檔,保存至藥品有效期后一年.
關(guān)于原料藥起始步驟劃分問(wèn)題
——藥品認證交流第一期
綜合世界衛生組織藥品GMP和ICH藥品GMP中有關(guān)原料藥的規定,原料藥GMP認證起始步驟劃分表達為:"原料藥生產(chǎn)應從對原料藥質(zhì)量有關(guān)鍵性影響的步驟開(kāi)始按照GMP生產(chǎn).原則上說(shuō),化學(xué)合成的原料藥的生產(chǎn)質(zhì)量控制應從形成原料藥的主要結構單元的工藝過(guò)程開(kāi)始,其它工藝方法(如發(fā)酵,提取,純化等)制備的原料藥,起始步驟應根據每個(gè)原料藥的具體特性制定,并獲得國家食品藥品監督管理部門(mén)的批準.
企業(yè)實(shí)際執行的生產(chǎn)規程至少從"粗品"前一步反應開(kāi)始按藥品GMP要求生產(chǎn).
關(guān)于制劑廠(chǎng)對進(jìn)廠(chǎng)原輔料檢驗事項
——藥品認證交流第二期
對進(jìn)廠(chǎng)的原料藥必須全項檢驗;輔料,包裝材料在有供應商提供的該批物料全項檢驗合格報告單原件的基礎上,企業(yè)可以只做部分項目檢驗;對由本企業(yè)生產(chǎn)的原料藥,可在具有該原料藥出廠(chǎng)檢驗合格報告后轉入制劑車(chē)間使用.
關(guān)于委托檢驗事項
——藥品認證交流第二期,國食藥監安[2004]108號
(1)企業(yè)必須有自己的檢驗部門(mén)和相關(guān)檢驗設備,并對原料,輔料,包裝材料,中間產(chǎn)品,成品等進(jìn)行檢驗.
(2)藥品生產(chǎn)企業(yè)在對進(jìn)廠(chǎng)原輔料,包裝材料的檢驗中,如遇使用頻次較少,檢測儀器較昂貴,企業(yè)暫時(shí)無(wú)法具備對該項目的檢測能力,如動(dòng)物實(shí)驗,紅外,核磁共振等,相應的檢驗項目可以向具有資質(zhì)的單位進(jìn)行委托檢驗.
上述檢驗項目如有委托行為,受托方應相對穩定.有關(guān)委托情況(包括變更受托方)須報省級藥品監督管理部門(mén)備案.企業(yè)在申請藥品 GMP認證時(shí),有關(guān)委托協(xié)議復印件須加蓋本企業(yè)公章隨申報資料一并上報.
在生產(chǎn)活動(dòng)中,企業(yè)應將委托行為納入藥品GMP自檢重點(diǎn)范疇.各級藥品監督管理部門(mén)須對有藥品檢驗委托行為的企業(yè)加強藥品GMP監督檢查.
(3)菌,疫苗制品的生產(chǎn)企業(yè)動(dòng)物實(shí)驗不得委托檢驗.
對于已通過(guò)GMP認證的,有動(dòng)物實(shí)驗委托檢驗的菌,疫苗制品生產(chǎn)企業(yè)(車(chē)間),應在2004年12月31日 前整改到位.
關(guān)于藥品委托生產(chǎn)審批事項
——藥品認證交流第二期,國食藥監安[2004]392號
(1)除注射劑,生物制品和特殊藥品外,其他藥品 委托生產(chǎn)的申請,委托雙方在同一省(區,市)的,由企業(yè)所在地省,自治區,直轄市藥品監督管理局負責審理和審批,并報國家食品藥品監督管理備案.注射劑,生物制品,特殊藥品和跨轄區藥品委托生產(chǎn)的審批,仍由國家食品藥品監督管理局負責.
(2)加強對委托生產(chǎn)審批的管理,嚴格按有關(guān)規定進(jìn)行審批,對審批工作中發(fā)現的問(wèn)題要及時(shí)報國家食品藥品監督管理局;同時(shí)要加強對委托生產(chǎn)的日常監督檢查,切實(shí)保證委托生產(chǎn)藥品質(zhì)量.對擅自委托和接受委托生產(chǎn)藥品的企業(yè),要按照《藥品管理法》有關(guān)規定予以查處.
(3)原料藥不得進(jìn)行委托生產(chǎn).
關(guān)于青霉素類(lèi)藥品的生產(chǎn)廠(chǎng)房和設施的規定
——藥品認證交流第三期,國食藥監安[2004]108號
《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范》第20條規定"生產(chǎn)青霉素類(lèi)等高致敏性藥品必須使用獨立的廠(chǎng)房與設施".青霉素類(lèi)藥品的生產(chǎn)必須為獨立廠(chǎng)房,不得與其它車(chē)間共用同一建筑物.對已取得《藥品GMP證書(shū)》且有和其它藥品生產(chǎn)共用同一建筑物的青霉素類(lèi)藥品生產(chǎn)企業(yè),由各省,自治區,直轄市食品藥品監督管理局進(jìn)行排查,責令其于2004年12月31日前改正.
淘汰落后生產(chǎn)工藝的規定
——國食藥監安[2004]108號
手工填充膠囊和安瓿包裝粉針劑等藥品生產(chǎn)工藝,已被國家列為淘汰工藝,對已通過(guò)GMP認證但仍使用該工藝的企業(yè),由省,自治區,直轄市食品藥品監督管理局進(jìn)行排查并責令其限期改正.
對于個(gè)別使用0號膠囊的中藥制劑屬于個(gè)例,應理解為制粒工藝未解決,顆粒流動(dòng)性不好,不適宜機器填充,另題研究解決.
關(guān)于加強中藥前處理和提取監督管理工作
——國藥監安[2002]84號
(1)中藥前處理和提取 是中藥生產(chǎn)的重要工序,也是保證中成藥質(zhì)量的關(guān)鍵環(huán)節.各中藥生產(chǎn)企業(yè)在實(shí)施GMP改造過(guò)程中應根據生產(chǎn)工藝要求,合理設置中藥前處理和提取車(chē)間.
(2)新建和改,擴建的中藥生產(chǎn)企業(yè),受環(huán)境保護等因素限制,經(jīng)所在省,自治區,直轄市藥品監督管理局同意后,可在本轄區內異地建立中藥前處理和提取車(chē)間.異地建立提取車(chē)間的企業(yè),應在運輸過(guò)程中采取有效措施,保證提取物質(zhì)量.
(3)集團內部中藥生產(chǎn)企業(yè)可共用一個(gè)前處理和提取車(chē)間,該車(chē)間應歸屬于集團公司內部一個(gè)生產(chǎn)企業(yè).共用車(chē)間的企業(yè)應有切實(shí)可行的質(zhì)量保證體系和管理措施,制定嚴格的質(zhì)量控制標準,并報經(jīng)所在省,自治區,直轄市藥品監督管理局批準.
(4)經(jīng)所在省,自治區,直轄市的藥品監督管理局批準,企業(yè)可以委托其它已取得藥品GMP證書(shū)的中藥企業(yè)進(jìn)行中藥提取加工(應在本轄區內委托,不提倡跨省委托).委托方應制定提取物的含量測定或指紋圖譜等可控的質(zhì)量標準,并提供必要的技術(shù)文件.委托加工期間,委托方應派質(zhì)量技術(shù)人員進(jìn)行生產(chǎn)全過(guò)程的質(zhì)量監控和技術(shù)指導,以保證中藥提取物和最終成品的質(zhì)量.同時(shí),委托方應保留中藥提取的批生產(chǎn)記錄原件,以保證最終成品的質(zhì)量具有可追溯性.藥品質(zhì)量的法律責任由委托方承擔.
(5)為確保藥品質(zhì)量,中藥無(wú)菌制劑的提取不得委托加工.
含藥膏貼類(lèi)產(chǎn)品實(shí)施藥品GMP有關(guān)問(wèn)題
——藥品認證交流第四期,食藥監安函[2003]27號
《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范》(1998年修訂)中已對含藥膏貼類(lèi)產(chǎn)品的生產(chǎn)質(zhì)量管理提出相應的要求,指出非創(chuàng )面外用中藥制劑生產(chǎn)廠(chǎng)房門(mén)窗能密閉,必要時(shí)有良好的除濕,排風(fēng),排塵,降溫等設施,人員,物料進(jìn)出及生產(chǎn)操作應參照潔凈室(區)管理.含藥膏貼類(lèi)產(chǎn)品的生產(chǎn)企業(yè),其制水系統設置,制(存)膏設備(容器)的專(zhuān)用及潔凈區車(chē)間(含參照潔凈區管理的車(chē)間)的溫濕度控制等問(wèn)題,可根據藥品GMP原則和企業(yè)的實(shí)際情況,靈活掌握處理.
關(guān)于小容量注射劑與口服液共線(xiàn)的問(wèn)題
——藥品認證交流第八期
口服液,注射劑是不同劑型,其生產(chǎn)用水,工藝控制點(diǎn),質(zhì)檢標準等不同,在同一條生產(chǎn)線(xiàn)上生產(chǎn)不利于保證產(chǎn)品質(zhì)量.因此,國家食品藥品監督管理局不同意在已通過(guò)GMP認證的小容量注射劑生產(chǎn)線(xiàn)上生產(chǎn)口服液并認證.
關(guān)于停止使用普通天然膠塞事項
——藥品認證交流第八期
關(guān)于普通天然膠塞淘汰的要求,按照國家有關(guān)產(chǎn)業(yè)政策和國家食品藥品監督管理局相關(guān)通知的規定,為保證藥品質(zhì)量,自2005年1月1日起停止使用普通天然膠塞
(不包括口服固體制劑包裝用的膠塞,墊片,墊圈)作為藥品(包括醫院制劑)的包裝.
關(guān)于注射劑共用生產(chǎn)場(chǎng)地現場(chǎng)檢查的要求
——藥品認證交流第11期,2005年10月海南會(huì )議決定
共用生產(chǎn)場(chǎng)地,是指凍干粉針劑,粉針劑和小容量注射劑等無(wú)菌藥品的生產(chǎn)共用人員和物料進(jìn)出系統和工藝系統(例如原輔料稱(chēng)量,配料,藥品內包裝容器的處理和工,器具洗滌,滅菌,貯存等工藝用輔助功能房間)的制藥生產(chǎn)系統.這種共用式生產(chǎn)系統的
特點(diǎn)主要是"共用"一切包括人員在內的起相同功能作用的裝備和潔凈/無(wú)菌環(huán)境.
最終滅菌和非最終滅菌兩種獲得無(wú)菌藥品的途徑所決定的藥品無(wú)菌性保證理念設計和建設的生產(chǎn)場(chǎng)地顯然應是不同的.要使這兩類(lèi)無(wú)菌藥品共用一個(gè)生產(chǎn)場(chǎng)地,主要應考慮和確認這兩類(lèi)無(wú)菌藥品在生產(chǎn)過(guò)程中能否會(huì )發(fā)生微生物污染和固體微粒的交叉污染.在共用場(chǎng)地的情況下,會(huì )不會(huì )發(fā)生微生物污染和固體微粒交叉污染,需要根據藥品的除菌(滅菌)方式,生產(chǎn)方法和生產(chǎn)安排和組合方式等方面的具體科學(xué)考慮.
這里要說(shuō)明的是:上述無(wú)菌藥品共用生產(chǎn)場(chǎng)地分析討論的前堤是符合國家規定可以在同一生產(chǎn)廠(chǎng)房和空氣凈化系統的生產(chǎn)條件進(jìn)行.GMP規范中規定需使用獨立建筑
物的藥品生產(chǎn)場(chǎng)地(如青霉素類(lèi)藥品的生產(chǎn))和可在同一建筑物內,但需獨立空氣凈化系統的藥品生產(chǎn)場(chǎng)地(如 -內酰胺類(lèi)藥品的生產(chǎn))不在本要求的討論范圍.大容量注射劑與其它劑型共線(xiàn)問(wèn)題也不在本要求的討論范圍內.
(1)共用生產(chǎn)場(chǎng)地的組合分類(lèi)
A,兩種采取非最終滅菌方式生產(chǎn)的注射劑.
B,采用非最終滅菌方式生產(chǎn)的注射劑與采用最終滅菌方式生產(chǎn)的注射劑.
C,采用非最終滅菌方式生產(chǎn)的粉末分裝制劑與液體分裝制劑.
D,采用最終滅菌方式生產(chǎn)的注射劑與非最終滅菌方式生產(chǎn)的粉末分裝制劑.
E,三種無(wú)菌藥品共用生產(chǎn)場(chǎng)地.
①三種均為非最終滅菌方式生產(chǎn)的注射劑.
②其中一種為最終滅菌方式生產(chǎn)的注射劑.
(2)注射劑共線(xiàn)或共用生產(chǎn)區域及空氣凈化系統的原則
A,非最終滅菌的注射劑和最終滅菌小容量注射劑的生產(chǎn) 應嚴格按照《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范》(1998年修訂)及附錄的要求進(jìn)行合理設置和布局.凍干粉針劑的灌裝和壓塞應在100級或10000級背景下的局部100級環(huán)境下進(jìn)行,小容量注射劑的灌封應在10000級環(huán)境下
進(jìn)行.
B,凍干粉針劑等非最終滅菌無(wú)菌制劑的灌裝間是生產(chǎn)過(guò)程中最核心的區域.按照WHO的潔凈級別區域劃分原則,凍干粉針劑灌裝應在靜態(tài)100級(B級)背景下局部動(dòng)態(tài)100級(A級)內進(jìn)行,即B+A.由于小容量注射劑的熔封操作可能帶來(lái)水汽,塵粒,玻屑等,如果
其回排風(fēng)系統安裝,維護得不恰當的話(huà),將會(huì )對凍干粉針的生產(chǎn)帶來(lái)風(fēng)險.因此,從產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險方面考慮,不主張企業(yè)將小容量注射劑的灌裝安排在凍干粉針劑的灌裝間內.
C,對個(gè)別企業(yè)小容量注射劑和凍干粉針劑共用生產(chǎn)線(xiàn)問(wèn)題,雖然企業(yè)采取了一定的措施,如小容量注射劑的生產(chǎn)嚴格按照凍干粉針劑的生產(chǎn)要求進(jìn)行物料處理(藥液經(jīng)除菌過(guò)濾,安瓿和裝安瓿的框架等生產(chǎn)設備經(jīng)滅菌后傳入無(wú)菌灌裝區等),并且不同時(shí)生產(chǎn)以避免交叉污染.表面上看對凍干粉針劑的質(zhì)量沒(méi)有很直接的威脅,但由于我國藥品GMP對凍干粉針劑生產(chǎn)環(huán)境標準要求偏低,尚沒(méi)有明確的動(dòng)態(tài)環(huán)境監控標準要求,驗證工作可靠程度以及從事生產(chǎn)和質(zhì)量管理各級人員的質(zhì)量意識也存在質(zhì)疑;另外,小容量注射劑生產(chǎn)過(guò)程所增加的除菌過(guò)濾是否會(huì )影響一些產(chǎn)品的有效性,是否涉及改變生產(chǎn)工藝問(wèn)題等.出于上述因素考慮,不宜提倡此類(lèi)做法.否則各藥品生產(chǎn)企業(yè)效仿開(kāi)來(lái),將會(huì )給我國非最終滅菌無(wú)菌制劑用藥的安全性帶來(lái)一定的影響.
D,對個(gè)別企業(yè)將凍干粉針劑灌裝操作和大容量注射劑灌裝操作設在同一生產(chǎn)區域并共用同一空氣凈化系統,表面上看灌裝間是獨立的,但卻未從根本上解決非最終滅菌無(wú)菌制劑無(wú)菌保障特殊操作問(wèn)題,如有菌操作和無(wú)菌操作未合理分開(kāi)等.此類(lèi)做法從廠(chǎng)房的設置,布局上存在著(zhù)一定的缺陷,不是后期的管理能予以彌補的.因此,從產(chǎn)品無(wú)菌保障度和實(shí)施藥品GMP的根本宗旨考慮,不允許我國的藥品生產(chǎn)企業(yè)存在該類(lèi)做法.
(3)注射劑共線(xiàn)或共用生產(chǎn)區域及空氣凈化系統工藝過(guò)程的基本要求
A,小瓶或安瓿須經(jīng)干熱滅菌后進(jìn)入無(wú)菌灌裝間,藥液須經(jīng)除菌過(guò)濾后進(jìn)入無(wú)菌操作間.如果軋蓋設在萬(wàn)級區,則鋁蓋須經(jīng)滅菌后進(jìn)入無(wú)菌操作間.
B,無(wú)菌室內用的小車(chē)必須消毒,如小車(chē)經(jīng)過(guò)物料緩沖間退出該區域須清潔并消毒或滅菌后再進(jìn)入無(wú)菌操作間.如采用傳送帶形式,應分段設置傳送帶, 在無(wú)菌操作區的傳送帶須定期清潔消毒.
C,除菌過(guò)濾用過(guò)濾器在連續過(guò)濾灌裝的情況下,使用串聯(lián)方式(兩只過(guò)濾器串接),確保除菌過(guò)濾安全.
D,無(wú)菌操作間的空氣質(zhì)量(動(dòng)態(tài)指標),關(guān)鍵設備表面 微生物污染情況,人員的手,工作服的衛生狀態(tài)須每批監控;監控情況要求進(jìn)入批檔案,作為質(zhì)量管理部門(mén)評估產(chǎn)品無(wú)菌狀態(tài)的依據.
E,每年須進(jìn)行再驗證,通過(guò)培養基灌裝的方式確認無(wú)菌保證書(shū)的條件(包括人員).
F,當可滅菌產(chǎn)品采用無(wú)菌工藝生產(chǎn)時(shí),最終可滅菌產(chǎn)品要按無(wú)菌操作處理.最終滅菌產(chǎn)品即使采用非 最終滅菌產(chǎn)品的無(wú)菌制造方法生產(chǎn),也不得免除最終滅菌工序.
G,無(wú)菌操作室不設置水池及地漏;更衣室,物料緩沖間應設連鎖裝置或報警裝置,防止污染空氣倒灌;關(guān)鍵操作間設壓差表,規定壓差范圍.正常生產(chǎn)時(shí)超過(guò)壓差范圍,氣流方向發(fā)生變化即作偏差論處,須調查處理.
H,人員的進(jìn)入必須穿無(wú)菌衣(防靜電服滅菌),無(wú)菌鞋,無(wú)菌手套及無(wú)菌口罩,嚴格遵循無(wú)菌區進(jìn)入的書(shū)面規程.
I, 所用的清潔工具必須經(jīng)清潔,消毒或滅菌,無(wú)菌操作區清潔結束后應立即從無(wú)菌區取出.換言之,與其它低級別的潔具間不同,在無(wú)菌操作間/區只保留干燥,已滅菌的清潔工具或必要的消毒劑,不允許保留濕的清潔用具.所用的消毒劑必須除菌過(guò)濾.
J, 所用的容器,工器具,過(guò)濾器及膠塞均須滅菌或消毒.
3,對實(shí)施GMP(1998年修訂)提出了新的要求
——國藥監安[2001]448號,[2002]442號,[2003]110號,
國食藥監安[2004]108號,藥品認證交流材料.
● 2004年6月30日以前,我國所有藥品制劑和原料藥的生產(chǎn)必須符合GMP要求,并取得"藥品GMP"證書(shū).生產(chǎn)血液制品,粉針劑和大容量注射劑,小容量注射劑企業(yè),在1998年12月31日(國藥管安[1998]110號),2000年12月31日(國藥管[1999]261號), 2002年12月31日(國藥管安[1999]261號)后,仍未取得該劑型或類(lèi)別"藥品GMP證書(shū)"的,一律不得生產(chǎn)該劑型或類(lèi)別藥品.生產(chǎn)其它劑型,類(lèi)別藥品的企業(yè),自2004年7月1日起,
凡未取得相應劑型或類(lèi)別"藥品GMP證書(shū)"的,一律停止其生產(chǎn).新開(kāi)辦藥品生產(chǎn)企業(yè)(包括新增生產(chǎn)范圍,新建生產(chǎn)車(chē)間)必須通過(guò)GMP認證,取得"藥品GMP證書(shū)"后,方可生產(chǎn).凡未取得"藥品GMP證書(shū)"的藥品生產(chǎn)企業(yè),一律不得接受相應劑型藥品的委托生產(chǎn).
關(guān)于兩級GMP認證的要求
各省,自治 區,直轄市開(kāi)展省級藥品GMP認證后,國家局不再受理該省(區,市)所轄企業(yè)提出的規定類(lèi)別或劑型的GMP認證申請.
根據《藥品管理法》及《藥品管理法實(shí)施條例》的規定,由國家藥品監督管理局和由省,自治區,直轄市藥品監督管理局頒發(fā) 的《藥品GMP證書(shū)》具有同等法律效力,各有關(guān)部門(mén)在藥品價(jià)格,招標采購及監督管理等活動(dòng)中應予以同等對待.
"藥品GMP認證審查公告"定期發(fā)布,每月1日和15日發(fā)布兩次(遇有節假日順延).各省,自治區,直轄市藥品監督局將已通過(guò)省級認證的企業(yè)情況(包括企業(yè)名稱(chēng),證書(shū)編號,認證范圍,現場(chǎng)檢查時(shí)間,審批日期,檢查員名單等)及時(shí)報國家藥品監督管理局安全監管司,以便統一發(fā)布公告.
《藥品GMP證書(shū)》認證范圍應按照《藥品生產(chǎn)許可證》核定的生產(chǎn)范圍填寫(xiě).證書(shū)編號為:省,自治區,直轄市簡(jiǎn)稱(chēng)+字母+順序號.國家藥品監督管理局頒發(fā)的證書(shū)編號為:字母+順序號.由負責認證的藥品監督管理局按以下編號方法分別填寫(xiě),"字母"項為英文大寫(xiě)字母,按順序分別代表不同年份,"A"代表1999年,"B"代表2000年,"C"代表2001年, "D"代表2002年,依次類(lèi)推;"順序號"為四位阿拉伯數字自然順序,中間不得有空號,跨年度繼續上年度的順序編號.
藥品GMP證書(shū)有效期到期申請再認證的規定
《藥品GMP證書(shū)》有效期限期滿(mǎn)的藥品生產(chǎn)企業(yè),應按規定向省級食品藥品監督管理局或國家食品藥品監督管理局提出藥品GMP認證申請.
國家食品藥品監督管理局規定:由國家頒布的有效期為一年的《藥品GMP證書(shū)》,期滿(mǎn)后仍由國家食品藥品監督管理局負責認證;由國家局頒發(fā)的有效期為五年的《藥品GMP證書(shū)》,期滿(mǎn)后按藥品GMP兩級認證辦法進(jìn)行,即由國家局負責認證的劑型,向國家食品藥品監督管理局提出申請;由省局負責認證的劑型,向省級食品藥品監督管理局提出申請.
原國家局頒發(fā)的《藥品GMP證書(shū)》認證范圍如即有注射劑,放射性藥品,國家規定的生物制品,又有其它制劑的企業(yè),期滿(mǎn)后可以一并按程序向國家食品藥品監督管理局提出申請.
如分別向國家食品藥品監督管理局和省級食品藥品監督管理局提出申請的需在向國家食品藥品監督管理局申請藥品GMP認證的申請表中注明.
關(guān)于GMP認證環(huán)保,消防的要求
為保證藥品GMP質(zhì)量,保護生態(tài)環(huán)境,國家食品藥品監督管理局決定:藥品生產(chǎn)企業(yè)的環(huán)境保護,廢氣廢水排放,安全消防等須符合國家有關(guān)法律規定,所取得的有關(guān)合格證明,證書(shū)和標志,須列入藥品GMP管理文件中.企業(yè)在申請藥品GMP認證時(shí),有關(guān)證明,證書(shū)和標志復印件應隨申報資料一并上報.
關(guān)于選派觀(guān)察員的要求
藥品GMP認證現場(chǎng)檢查觀(guān)察員應是地市級以上藥品監督管理部門(mén)選派的藥品監督管理人員;檢查疫苗車(chē)間,觀(guān)察員應是省級藥品監督管理部門(mén)人員.觀(guān)察員代表當地藥品監督管理部門(mén),與藥品GMP檢查組協(xié)調和聯(lián)絡(luò )有關(guān)工作,現場(chǎng)檢查中如發(fā)現企業(yè)有違背《藥品管理法》及相關(guān)規定等問(wèn)題,檢查組應通過(guò)觀(guān)察員及時(shí)移交所在省級食品藥品監督管理局查處,并在檢查報告中說(shuō)明有關(guān)情況.
關(guān)于推進(jìn)中藥飲片等類(lèi)別藥品監督實(shí)施GMP的工作
(1)依據《藥品管理法》及有關(guān)規定,為加強中藥飲片,醫用氣體,體外診斷試劑的生產(chǎn)監督管理,國家食品藥品監督 管理局決定推進(jìn)中藥飲片,醫用氣體,體外診斷試劑等類(lèi)別藥品監督實(shí)施GMP工作.
自2006年1月1日起,所有按藥品管理的體外生物診斷試劑生產(chǎn)企業(yè)必須在符合GMP的條件下生產(chǎn);自2007年1月1日起,所有醫用氣體生產(chǎn)企業(yè)必須在符合GMP的條件下生產(chǎn);自2008年1月1日起,所有中藥飲片生產(chǎn)企業(yè)必須在符合GMP的條件下生產(chǎn).屆時(shí)對未在規定期限內達到GMP要求并取得《藥品GMP證書(shū)》的相關(guān)中藥飲片,醫用氣體,體外生物診斷試劑生產(chǎn)企業(yè)一律停止生產(chǎn).
(2)自2005年1月1日起,各省,自治區,直轄市食品藥品監督管理局,負責對轄區內的中藥飲片,醫用氣體生產(chǎn)企業(yè)的GMP認證工作;體外生物診斷試劑的認證工作繼續由國家食品藥品監督管理局負責.
其中中藥飲片規定如下:
①核發(fā)中藥飲片《藥品GMP證書(shū)》時(shí),其認證范圍應注明含毒性飲片,含直接服用飲片及相應的炮制范圍,包括凈制,切制,炒制,炙制,煅制,蒸制等.
②原"直接入藥(包括口服,用于非創(chuàng )傷面)中藥飲片"現明確為"直接口服的中藥飲片".直接口服的中藥飲片其粉碎,過(guò)篩,內包裝等生產(chǎn)廠(chǎng)房,應符合三十萬(wàn)級潔凈區要求.
③ 毒性飲片的生產(chǎn)應有專(zhuān)用生產(chǎn)線(xiàn),并在生產(chǎn)過(guò)程中注意安全防護.生產(chǎn)毒性飲片的企業(yè)應有當地環(huán)保部門(mén)出具的符合要求的相關(guān)證明文件.
④應進(jìn)一步加強對倉儲面積,設施的要求,需在陰涼庫貯存的中藥材,中藥飲片,陰涼庫面積應與生產(chǎn)規模相適應.
⑤ 露天涼曬問(wèn)題應堅持"炮制后中藥飲片不可露天干燥".
⑥ 工藝規程.中藥飲片生產(chǎn)企業(yè)由于生產(chǎn)的品種較多,且各種炮制方法的生產(chǎn)工藝一致性相對統一,主要區別在工藝技術(shù)參數.故中藥飲片生產(chǎn)企業(yè)的工藝規程可按炮制方法制定出制法通則,但每個(gè)品種應有各自的特殊規定,如;生產(chǎn)過(guò)程中的技術(shù)參數要求,原料,中間產(chǎn)品和成品的質(zhì)量標準等.
⑦ 委托檢驗問(wèn)題.企業(yè)應嚴格按國家標準對中藥材和中藥飲片進(jìn)行全檢,并具備檢驗用儀器.但氣相色譜儀由于操作很難掌握,且穩定性較差,可委托具有檢驗資質(zhì)的單位完成相關(guān)項目的檢驗.
其中醫用氣體規定如下:
① 醫用氧改為醫用氣體.因目前的醫用氧檢查項目條款實(shí)際上涵蓋了其它醫用氣體的檢查條款,如將涉及醫用的其他氣體均包含在內,可以不必對其他醫用氣體再制定GMP評定標準,對個(gè)別氣體有特殊要求的可單獨列出.
② 醫用氧應分為液態(tài),氣態(tài).因實(shí)際存在只生產(chǎn)液態(tài)或氣態(tài)氧的企業(yè),其生產(chǎn)條件完全不同,故建議在括號內注明.
③ 因國家質(zhì)量技術(shù)監督局已不允許有委托鋼瓶,故強調企業(yè)必須有與生產(chǎn)能力相適應的自有氣瓶,并只能充裝自有氣瓶.
④ 生產(chǎn)批號的劃分原則:企業(yè)可按各自的情況規定為:以一槽車(chē)為一批(液氧);以?xún)逓橐慌?液氧);以一天分裝量為一批(氣態(tài)氧).生產(chǎn)批號必須做到可追蹤.
⑤ 因鋼瓶的有效期為3年,醫用氣體的有效期不得大于鋼瓶有效期.
