【 成 份 】 富馬酸比索洛爾
【 性 狀 】 本品為薄膜衣片。
【 作用類(lèi)別 】
【 適 應 癥 】 高血壓、冠心病(心絞痛)。 伴有心室收縮功能減退(射血分數≤35％，根據超聲心動(dòng)圖確定)的中度至重度慢性穩定性心力衰竭。在使用本品前，需要遵醫囑接受ACE抑制劑、利尿劑和選擇性使用強心甙類(lèi)藥物治療。
【 規 格 】 2.5mg*10片
【 用法用量 】 對于所有適應癥： 應在早晨并可以在進(jìn)餐時(shí)服用本品。用水整片送服，不應咀嚼。 本品需按照醫生處方使用。 高血壓或心絞痛的治療： 通常每日一次，每次5mg富馬酸比索洛爾。輕度高血壓患者可以從2．5mg富馬酸比索洛爾開(kāi)始治療。如果效果均不明顯，劑量可增至每日一次，每次10mg富馬酸比索洛爾。 本品劑量應該根據個(gè)體情況進(jìn)行調整，應特別注意脈搏和治療效果。 本品宜長(cháng)期用藥。無(wú)醫囑不可改變本藥的劑量，也不宜中止服藥。如需停藥時(shí)，應逐漸停用，不可突然中斷。缺血性心臟病患者尤需特別注意。 慢性穩定性心力衰竭的治療： 慢性穩定性心力衰竭患者，6周內無(wú)急性心力衰竭發(fā)作且近2周內基礎治療沒(méi)有改變。在接受比索洛爾治療前首先接受合適劑量的ACEI(或若ACEI不耐受可接受其他血管擴張藥物治療)、利尿劑及選擇性使用強心甙類(lèi)等藥物的治療。 建議在有治療慢性心力衰竭經(jīng)驗的醫生指導下使用本品。 使用比索洛爾治療慢性穩定性心力衰竭應從低劑量開(kāi)始，按以下方案逐漸增加劑量： ·1.25mg，每日1次，用藥1周，如果耐受性良好，則增加至 ·2.5mg，每日1次，繼續用藥l周，如果耐受性良好，則增加至 ·3.75mg，每日1次，繼續用藥1周，如果耐受性良好，則增加至 ·5mg，每日1次，繼續用藥4周，如果耐受性良好，則增加至 ·7.5mg，每日1次，繼續用藥4周，如果耐受性良好，則增加至 ·10mg，每日1次，作為維持治療 在首次服用1．25mg治療后，患者應接受大約4小時(shí)的觀(guān)察(特別是血壓、心率、傳導障礙、心力衰竭惡化跡象)。 最大推薦劑量為10mg，每日1次。 如發(fā)生不良反應，應避免使用最大劑量治療。必要時(shí)應在現用劑量的基礎上逐漸減量。如有必要可中斷治療，在適當時(shí)重新使用本品進(jìn)行治療。在劑量遞增期間，一旦出現心力衰竭惡化或不耐受現象．建議首先減少比索洛爾劑量，或必要時(shí)立即停藥(如果出現嚴重低血壓、心力衰竭惡化伴有急性肺水腫、心源性休克、癥狀性心動(dòng)過(guò)緩或房室傳導阻滯)。 使用本品治療慢性穩定性心力衰竭應長(cháng)期用藥。 接受比索洛爾治療不建議突然停藥，以免引起暫時(shí)性的心力衰竭惡化。如需停藥，應每周逐漸將劑量減半。 肝、腎功能不壘者： 輕中度肝、腎功能不全的患者通常不需要調整劑量。晚期腎功能衰竭(肌酐清除率<20ml／min)和嚴重肝功能異常的患者，每日劑量不得超過(guò)l0mg。 腎透析患者使用比索洛爾的經(jīng)驗較少；但也沒(méi)有證據表明該類(lèi)患者的劑量應該調整。 尚無(wú)比索洛爾治療慢性心力衰竭并伴有肝腎功能不全患者的藥代動(dòng)力學(xué)數據。此類(lèi)患者的劑量遞增應特別謹慎。
【 不良反應 】 神經(jīng)系統：服藥初期，偶見(jiàn)輕微疲倦、頭暈，頭痛、出汗，睡眠異常、多夢(mèng)及精神紊亂(如抑郁，少見(jiàn)幻覺(jué))等中樞神經(jīng)紊亂的癥狀，這些癥狀通常很輕，一般在開(kāi)始服藥后1～2周自然減退。 眼睛：少見(jiàn)視覺(jué)障礙，淚液分泌減少，結膜炎。 耳鼻咽喉：少見(jiàn)聽(tīng)覺(jué)損害，過(guò)敏性鼻炎。 心血管系統：直立型低血壓，偶見(jiàn)脈搏緩慢(心動(dòng)過(guò)緩)、房室傳導阻滯、心力衰竭加重、胸痛。偶有麻刺感或四肢發(fā)冷感覺(jué)，在極少情況下，會(huì )導致肌肉無(wú)力，肌肉痙攣。對間歇性跛行或雷諾病患者，服藥初期，病情可能加重。 呼吸道：有支氣管哮喘或呼吸道阻塞病史的患者，可引起支氣管痙攣。 胃腸道：偶爾會(huì )出現胃腸功能紊亂，如腹瀉、便秘、惡心、腹痛等。 骨骼肌系統：偶見(jiàn)肌肉無(wú)力，肌肉痙攣，一個(gè)或多個(gè)關(guān)節病(單或多關(guān)節炎)。 皮膚：僅在極少數情況下會(huì )有皮膚反應(如紅斑、瘙癢、出汗和皮疹)?？赡芤鸹蚣又仄ぐ_，或導致皮癬樣疹，脫發(fā)。 泌尿生殖器官：極少數情況可能引起性功能障礙。 肝臟：肝酶(ALAT，ASAT)升高，肝炎。 代謝：可能導致糖尿病患者的糖耐量降低，掩蓋低血糖的表現(如心跳加快)。個(gè)別病例觀(guān)察到甘油三酯水平升高。 治療慢性穩定性心力衰竭的臨床數據： 下表列出“CIBIS II”臨床試驗中安慰劑和比索洛爾不良事件發(fā)生情況。無(wú)論是否有因果關(guān)系均記錄了所有的不良事件。每個(gè)不良事件在每個(gè)試驗人群中發(fā)生率至少達5％。每個(gè)患者在發(fā)生不良事件時(shí)僅記錄一次。 WHO推薦術(shù)語(yǔ) 安慰劑 比索洛爾 (n=1321) （n=1328） AE患者數 AE發(fā)生率％ AE患者數 AE發(fā)生率％ 心力衰竭 呼吸困難 眩暈 心肌病 心動(dòng)過(guò)緩 低血壓 心動(dòng)過(guò)速 疲倦 病毒感染 肺炎 301 22.8 244 18.4 224 17.0 183 13.8 136 9.5 177 13.3 132 10.0 141 10.6 60 4.5 202 15.2 96 7.3 152 11.4 144 10.9 79 5.9 94 7.1 123 9.3 75 5.7 86 6.5 69 5.2 65 4.9 AE=不良事件 上市后治療穩定性心力衰竭的資料： 尚無(wú)比索洛爾上市后治療慢性穩定性心力衰竭的資料。
【 禁 忌 】 比索洛爾禁用于以下患者： 1．急性心力衰竭或處于心力衰竭失代償期需用靜注正性肌力藥物治療的患者 2．心源性休克者 3．二度或三度房室傳導阻滯者(無(wú)心臟起搏器) 4．病竇綜合癥患者 5．竇房阻滯者 6．心動(dòng)過(guò)緩者，治療開(kāi)始時(shí)心率少于60次／分鐘 7．血壓過(guò)低者(收縮壓低于100mmHg) 8．嚴重支氣管哮喘或嚴重慢性肺梗阻的患者 9．外周動(dòng)脈阻塞型疾病晚期和雷諾氏綜合征患者 10．未經(jīng)治療的嗜鉻細胞瘤患者 11．代謝性酸中毒患者 l2．已知對比索洛爾及其衍生物或本品任何成分過(guò)敏的患者
【 注意事項 】 用比索洛爾治療慢性穩定性心力衰竭必須先從特殊的劑量遞增期開(kāi)始，同時(shí)應進(jìn)行定期的監測。 以下情況使用本品時(shí)應特別注意： 1．支氣管痙攣(支氣管哮喘，呼吸道梗阻疾病) 2．與吸入性麻醉劑合用時(shí) 3．糖尿病患者血糖水平波動(dòng)較大時(shí)；可能會(huì )掩蓋低血糖癥狀 4．嚴格禁食 5．有嚴重過(guò)敏史 6．正在進(jìn)行脫敏治療 7．一度房室傳導阻滯 8．變異型心絞痛 9．外周動(dòng)脈阻塞型疾病(癥狀可能加重，特別是在治療開(kāi)始時(shí)) 尚無(wú)比索洛爾治療心力衰竭并伴有下列疾病或條件的治療經(jīng)驗： ·NYHA II級心力衰竭 ·胰島素依賴(lài)型糖尿病(I型) ·腎功能不全(血清肌酐≥300μmol／1) ·肝功能不全 ·年齡超過(guò)80歲 ·限制性心肌病 ·先天性心臟病 ·有顯著(zhù)血流動(dòng)力學(xué)變化的器質(zhì)性瓣膜病 ·3個(gè)月內發(fā)生過(guò)心肌梗塞 支氣管哮喘和其它慢性肺梗阻患者使用本品時(shí)可能會(huì )引起相應的癥狀，所以應該同時(shí)給予支氣管擴張治療。哮喘患者使用本品偶見(jiàn)呼吸道阻力增加，因此應增加β2一受 體激動(dòng)劑的劑量。 和其它β一受體阻滯劑一樣，比索洛爾可能增加機體對過(guò)敏原的敏感性和加重過(guò)敏反應，此時(shí)腎上腺素治療不一定會(huì )產(chǎn)生預期的治療效果。 患有牛皮癬或有牛皮癬家族史的病人，只是在慎重考慮利／弊之后，方可決定是否應用β一受體阻滯劑(如富馬酸比索洛爾片)。 嗜鉻細胞瘤患者僅在使用α一受體阻滯劑后才能服用比索洛爾進(jìn)行治療。 使用比索洛爾治療可能掩蓋甲狀腺毒癥的癥狀。 除非特別指明，否則使用比索洛爾進(jìn)行治療時(shí)不得突然停藥。 由于本品的降壓作用存在個(gè)體差異，應用本品可能會(huì )減弱病人駕車(chē)或操縱機器的能力。尤其在開(kāi)始服藥、增加劑量以及與酒精同服時(shí)更應注意。
【 孕婦及哺乳期婦女用藥 】 孕婦： 比索洛爾可能損害孕婦和／或胎兒／新生兒。一般情況下，β一腎上腺素受體拮抗劑能夠降低胎盤(pán)灌注，而胎盤(pán)灌注與發(fā)育遲緩、子宮內死亡、吸收和早產(chǎn)有關(guān)；在胎兒和新生兒，可能發(fā)生低血糖和心動(dòng)過(guò)緩等不良反應。如果必須使用β一腎上腺素受體阻滯劑，選擇性的β1一腎上腺素受體阻滯劑較為理想。 除非明確了必須使用，否則孕婦不能應用比索洛爾。如果必須應用比索洛爾進(jìn)行治療，應該監測子宮胎盤(pán)血流量和胎兒的生長(cháng)情況。一旦發(fā)現對孕婦和胎兒產(chǎn)生有害的作用，應該選擇其它的治療方法。必須對新生兒進(jìn)行嚴密監測，出生后的前3天最易發(fā)生低血糖和心動(dòng)過(guò)緩等癥狀。 哺乳期婦女： 本品是否經(jīng)人乳排泄尚不清楚，因此，不建議哺乳期婦女應用比索洛爾進(jìn)行治療。
【 兒童用藥 】 尚無(wú)兒科患者應用比索洛爾的經(jīng)驗，因此本品不能用于兒童
【 老年用藥 】 不需要調整劑量
【藥物相互作用】 1．不推薦的合并用藥： 用于慢性穩定性心力衰竭的治療： 鈣拮抗劑：對收縮力、房室傳導和血壓有負面影響。 用于高血壓和心絞痛的治療： 鈣拮抗劑如維拉帕米和地爾硫卓：對收縮力和房室傳導產(chǎn)生負面影響。靜脈給藥的患者使用β一受體阻滯劑治療可導致顯著(zhù)的低血壓和房室傳導阻滯。 用于所有適應癥的治療： 可樂(lè )定：可增加“反跳性高血壓”的風(fēng)險，還可顯著(zhù)降低心率和心臟傳導。 單胺氧化酶抑制劑(MAO—B抑制劑除外)：可以增加β一受體阻滯劑的降血壓效應，同時(shí)也增加高血壓危險的可能。 2．合并用藥時(shí)應特別注意以下情況： 用于高血壓和心絞痛的治療： 鈣拮抗劑如二氫吡啶類(lèi)衍生物(如硝苯地平)：增大低血壓的風(fēng)險。有潛在心功能不全的患者，合并使用β一受體阻滯劑可能會(huì )導致心力衰竭。 用于所有適應癥的治療： 一類(lèi)抗心律失常藥物(如丙吡胺、奎尼丁)：可能延長(cháng)心房傳導時(shí)間，增強負性肌力效應。 三類(lèi)抗心律失常藥物(如胺碘酮)：可能延長(cháng)心房傳導時(shí)間。 擬副交感神經(jīng)藥物(包括四氫氨基吖啶)：可能延長(cháng)房室傳導時(shí)間。 其它β一受體阻滯劑，包括滴眼劑，可以增強其作用。 與氯壓定聯(lián)用時(shí)，需在本品停用幾天之后才能停用氯壓定，否則可能會(huì )引起血壓急劇升高。 本品與麥角胺類(lèi)衍生物(如含有麥角胺的抗偏頭痛藥物)合用時(shí)可能會(huì )增加外周循環(huán)的阻力。 胰島素和口服抗糖尿病藥物：增加降血糖效果。阻斷β一腎上腺素受體可能掩蓋低血糖癥狀。宜定期監測血糖水平。 麻醉劑：減弱反射性心動(dòng)過(guò)速，增加低血壓的風(fēng)險。在誘導和插管期間繼續使用β一受體阻滯劑可以降低發(fā)生心律失常的危險性?；颊咴诮邮鼙人髀鍫栔委煏r(shí)，應該告知麻醉師。 洋地黃毒甙：減慢心率，延長(cháng)房室傳導時(shí)間。 前列腺素合成酶抑制劑：減弱降血壓作用。 麥角胺衍生物：加劇外周循環(huán)紊亂。 · 擬交感神經(jīng)藥物：與比索洛爾合并用藥時(shí)可以降低二者的作用。治療過(guò)敏反應時(shí)需要增加腎上腺素的劑量。 三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥，巴比妥類(lèi)，吩噻嗪和其它抗高血壓藥物：降血壓作用增強。 利福平：可能由于誘導肝藥酶而輕度降低比索洛爾的半衰期，通常不需要調整劑量。 甲氟喹：增大心動(dòng)過(guò)緩的危險性。
【 藥物過(guò)量 】 β-腎上腺素受體拮抗劑最常見(jiàn)的藥物過(guò)量反應為心動(dòng)過(guò)緩，低血壓，支氣管哮喘，急性心功能不全和低血糖。目前僅有少數比索洛爾藥物過(guò)量(最大2000mg)的報道，患者出現心動(dòng)過(guò)緩和／或低血壓，所有的病人均恢復。對單次高劑量比索洛爾敏感性的個(gè)體差異很大。 通常發(fā)生的藥物過(guò)量，應該及時(shí)停藥并給予支持性的對癥治療。有限的資料表明比索洛爾很難被透析除去?；陬A期的藥理學(xué)作用和其它β一受體阻滯劑的經(jīng)驗，當臨床需要時(shí)可以考慮以下處理方法： 心動(dòng)過(guò)緩：靜注阿托品。如果效果不好，可以小心給予異丙腎上腺素或其它正性變時(shí)性藥物。有些情況下，應通過(guò)靜脈植入心臟起搏器。 低血壓：應靜注補充液體及應用血管升壓藥物，靜注高血糖素有益。 房室傳導阻滯(二度或三度)：應細心監護患者，適當靜脈滴注異丙腎上腺素或通過(guò)靜脈植入心臟起搏器。 急性心力衰竭加?。红o注利尿劑、正性肌力藥物及擴血管藥物。 支氣管痙攣：應用支氣管擴張劑進(jìn)行治療，如異丙腎上腺素，β2一擬交感神經(jīng)藥和／或氨茶堿。 低血糖：靜注葡萄糖。
【 藥物毒理 】 藥理學(xué)： 比索洛爾是一種高選擇性的β1-腎上腺受體拮抗劑，無(wú)內在擬交感活性和膜穩定活性。比索洛爾對支氣管和血管平滑肌的β1-受體有高親和力，對支氣管和血管平滑肌和調節代謝的β2一受體僅有很低的親和力。因此，比索洛爾通常不會(huì )影響呼吸道阻力和β2-受體調節的代謝效應。比索洛爾在超出治療劑量時(shí)仍具有β1-受體選擇性作用。 對照的臨床研究表明，每天10mg劑量的比索洛爾與每天100mg阿替洛爾，100mg美托洛爾或160mg普萘洛爾的效果相當。 比索洛爾無(wú)明顯的負性肌力效應。 口服比索洛爾3～4小時(shí)后達到最大效應。由于半衰期為10～12小時(shí)，比索洛爾的效應可以持續24小時(shí)。比索洛爾通常在2周后達到最大抗高血壓效應。 比索洛爾通過(guò)阻滯心臟β一受體而降低機體對交感腎上腺素能活性的反應，引起心率減慢、心肌收縮力降低，從而降低心肌耗氧量，對冠心病引起的心絞痛有益。 急性服用比索洛爾降低心率和搏出量，從而降低心輸出量和耗氧量。長(cháng)期服用比索洛爾，可以降低開(kāi)始服藥時(shí)增強的外周阻力。另外．β-受體阻滯劑也可通過(guò)降低血漿腎素活性而降低血壓。 毒理學(xué)： 動(dòng)物急性毒性、短期毒性(4周)和長(cháng)期毒性(長(cháng)達12個(gè)月)研究表明，比索洛爾無(wú)特異的和不可逆的器官和組織損傷，即比索洛爾特定劑量下沒(méi)有表現出毒性。沒(méi)有發(fā)現細胞毒性、致突變活性和致癌性。 大鼠的生殖毒性研究表明，比索洛爾不影響大鼠的生殖能力和一般生殖行為。
【 藥代動(dòng)力學(xué) 】 比索洛爾從胃腸道幾乎完全被吸收(>90％)。由于肝臟首過(guò)效應很小(<10％)，故其表現出高達約90％的生物利用度。比索洛爾的血漿蛋白結合率約為30％，分布容積為3．5升／公斤，總清除率約為15升／小時(shí)。每天一次給藥后血漿半衰期為10～12小時(shí)，在血漿中可維持24小時(shí)。 比索洛爾通過(guò)兩條途徑從體內排出。50％通過(guò)肝臟代謝為無(wú)活性的代謝產(chǎn)物然后從腎臟排出，剩余50％以原形藥的形式從腎臟排出。由于藥物從腎臟和肝臟清除的比例相同，輕中度肝、腎臟功能異?；颊卟恍枰M(jìn)行劑量調整。對于慢性穩定性心力衰竭伴有肝功能受損或腎功能不全的患者的藥代動(dòng)力學(xué)尚無(wú)研究。 比索洛爾的動(dòng)力學(xué)為線(xiàn)性，與年齡無(wú)關(guān)。 與健康志愿者比較，慢性心力衰竭患者(NYHA III級)的血漿比索洛爾水平較高，半衰期延長(cháng)。每天口服10mg后達穩態(tài)時(shí)的最大血漿濃度為64士21ng／ml，半衰期為17±5小時(shí)。
