COS 認證是中國的原料藥合法地被歐盟的最終用戶(hù)使用的一種注冊方式，由原料藥生產(chǎn)廠(chǎng)商向歐盟藥品質(zhì)量指導委員會(huì )（EDQM）提交產(chǎn)品文件申請COS 證書(shū)，在文件審查和可能的現場(chǎng)考察通過(guò)之后，得到COS 證書(shū)，有利于宣傳產(chǎn)品，直接爭取最終用戶(hù)，得到更高的利潤空間。本文重點(diǎn)介紹COS 認證EDQM 的現場(chǎng)檢查，檢查重點(diǎn)為ICH Q7 的符合性、EU GMP 指南partII 以及與CEP 申請文件的符合性，檢查程序包括檢查通知、首次會(huì )議、工廠(chǎng)巡查前文件檢查、工廠(chǎng)巡查、文件檢查、末次會(huì )議、COS 認證檢查結果及檢查后續行動(dòng)。分析COS 認證檢查存在的問(wèn)題，及一些個(gè)人有效開(kāi)展質(zhì)量活動(dòng)，提高質(zhì)量管理水平的招法體會(huì )。
1、COS 認證介紹
COS 認證與CEP 認證是等同的，COS/CEP 是Certificate of Suitability to Monograph of European Pharmacopoeia 的縮寫(xiě)，指的是歐洲藥典適用性認證，是中國的原料藥合法地被歐盟的最終用戶(hù)使用的一種注冊方式。中國的原料藥生產(chǎn)廠(chǎng)商可以向歐盟藥品質(zhì)量指導委員會(huì )（EDQM）提交產(chǎn)品的COS 認證文件，申請COS 證書(shū)，同時(shí)生產(chǎn)廠(chǎng)商必須要承諾產(chǎn)品生產(chǎn)的質(zhì)量管理嚴格遵循GMP 標準，在文件審查和可能的現場(chǎng)考察通過(guò)之后，EDQM 會(huì )向原料藥品的生產(chǎn)廠(chǎng)商頒發(fā)COS 證書(shū)。如果作為最終用戶(hù)的歐盟成員國制劑生產(chǎn)企業(yè)準備采用中國生產(chǎn)的原料時(shí)，只要在注冊文件或變更文件中附上該產(chǎn)品的COS 證書(shū)復印件即可非常容易地獲得批準。
2、COS 認證通過(guò)的意義
歐盟是世界上巨大的藥品消耗地區，同時(shí)也是向外輸出藥物制劑的最大地區，擁有諾華、葛蘭素史克、默克、羅氏、拜爾等著(zhù)名跨國制藥公司，是世界上最大的原料藥進(jìn)口市場(chǎng)之一，也是我國眾多原料藥生產(chǎn)廠(chǎng)家的重要目標市場(chǎng)。中國生產(chǎn)的原料藥必須通過(guò)EDMF 登記或CEP認證才能被歐盟的藥品制劑生產(chǎn)商合法地使用。因此，中國原料藥生產(chǎn)廠(chǎng)商只有通過(guò)CEP認證或EDMF 注冊，才可能通過(guò)每年多次在歐洲和國內舉辦的原料藥展覽會(huì )、互聯(lián)網(wǎng)絡(luò )或其他途徑宣傳自己的產(chǎn)品，直接爭取最終用戶(hù)，得到更高的利潤空間。歐洲藥典適應性認證證書(shū)（CEP）不僅被所有歐盟成員國所承認，而且被很多承認歐洲藥典地位的國家所認可，如很多歐盟以外的歐洲國家、澳大利亞。一個(gè)原料藥一旦取得COS 證書(shū)，就可以用于歐洲藥典委員會(huì )的三十六個(gè)成員國內的所有制劑生產(chǎn)廠(chǎng)家的制劑生產(chǎn)。
3、COS 認證檢查方式
對原料藥檢查的重點(diǎn)為ICH Q7 的符合性、EU GMP 指南partII 以及與CEP 申請文件的符合性。檢查由2 人小組進(jìn)行，通常一個(gè)是EDQM 檢察官，另一個(gè)是來(lái)至某EU/EEA 成員國或互認協(xié)議簽約國主管當局的檢查官。例行檢查或飛行檢查。COS 現場(chǎng)檢查是對企業(yè)系統進(jìn)行檢查，按照系統檢查法的要求進(jìn)行檢查。
4、COS 認證檢查程序
4.1 檢查通知
通過(guò)快件和郵件聯(lián)系，一般6 周內發(fā)出檢查報告，通知即將進(jìn)行現場(chǎng)檢查，包括日期和受檢產(chǎn)品。不接受預定日期的檢查被認為是拒絕檢查，意味著(zhù)相關(guān)CEP 會(huì )被暫停，除非工廠(chǎng)提供了強有力的證據解釋。接到檢查通知后，提供SMF 或填寫(xiě)EDQM 提供的檢查表，并發(fā)出邀請函，安排好賓館及交通。
4.2 首次會(huì )議
介紹檢查組及EDQM 檢查程序本次范圍和目的。最多15 分鐘的公司簡(jiǎn)介和工廠(chǎng)進(jìn)行的活動(dòng)。
4.3 工廠(chǎng)巡查前
審核QA主要程序，產(chǎn)品年度質(zhì)量報告審核，人員、組織機構，投訴、召回和退貨，OOS結果的處理和其他偏差，變更，批號編制系統，回收/返工/再加工。受檢產(chǎn)品的現行生產(chǎn)工藝的介紹包括溶劑、母液、催化劑回收，生產(chǎn)設施布局圖、原材料清單。
4.4 工廠(chǎng)巡查
參觀(guān)生產(chǎn)廠(chǎng)房、原料中間體包材庫房及成品庫房，接收，取樣，存儲。按照生產(chǎn)工藝流程參觀(guān)生產(chǎn)車(chē)間、粉碎過(guò)程和包裝區域、生產(chǎn)設備, 文件和規程,衛生清潔和維護, 批記錄,校驗, 污染控制, 過(guò)程控制、回收溶劑廠(chǎng)房，其他回收或者返工物料的廠(chǎng)房。水處理和HVAC(空調系統)的現場(chǎng)，SOPs，監控，確認以及其他必要設施。參觀(guān)質(zhì)量控制室包括化學(xué)、微生物、研發(fā)實(shí)驗室、分析方法驗證，穩定性檢測，記錄，原始數據。檢察官可以偏離日程表和建議的方向、檢查中可能分組、可以要求進(jìn)入任何區域，直接向生產(chǎn)操作中的員工提問(wèn)，使用數碼相機作為輔助工具。
4.5 文件檢查
預防性維護保養，測量?jì)x器的校驗，驗證方針，工藝驗證，清潔驗證，設備的確認，批記錄，起始物料供應商的審批等。
4.6 末次會(huì )議
檢查員向公司口頭陳述發(fā)現的問(wèn)題，解釋檢查的后續程序，工廠(chǎng)最后誤解的澄清。
4.7 COS 認證檢查結果及檢查后續行動(dòng)
檢查報告6 周內發(fā)出，依據檢查結果分為符合、臨界或不符合。臨界狀態(tài)僅為一個(gè)臨時(shí)的狀態(tài)改正行動(dòng)計劃被評審后，結果會(huì )向上或向下調整為符合或不符合。如果檢查是符合的，檢查證明即會(huì )發(fā)出，GMP 證書(shū)由參與的EEA 檢查員發(fā)出。如果是關(guān)鍵/主要GMP 缺陷或者與申報資料相較的主要偏差，被判定不符合，相應的CEP 會(huì )被暫停，將告知所有的歐洲藥典成員國、EMEA、EU 委員會(huì )及地方檢查員會(huì )，并將相關(guān)信息發(fā)布在EDQM網(wǎng)站上，也會(huì )告知工廠(chǎng)持有人。工廠(chǎng)應于收到檢查報告1 個(gè)月內答復，答復應全部存檔，承諾應該反映已經(jīng)或將會(huì )實(shí)際采取的行動(dòng)。CEP 會(huì )被暫停2 年，相關(guān)公司應在該時(shí)限內提出重新檢查的申請，只有檢查結果為肯定時(shí)，暫停方可被解除。公司可能在2-5 年內被重新檢查。
5、COS 認證檢查存在的問(wèn)題
5.1 質(zhì)量管理系統
與CEP 文件的符合性相差較大，申報材料時(shí)存在保密思想，未能按實(shí)際情況申報，申報的生產(chǎn)工藝不詳細。如發(fā)生生產(chǎn)工藝、廠(chǎng)房設施等變更，未能及時(shí)通知EDQM。缺少SOP，細節不充分，實(shí)際操作與SOP 相矛盾。文件系統管理不完善，批生產(chǎn)記錄不完整，批放行缺少適當的檢查。員工培訓不夠未真正做實(shí)，缺少各種變更后和偏差的培訓記錄。偏差、不合格調查、投訴處理無(wú)記錄、調查報告、處理結果、整改和未建立預防性措施（CAPA)。變更后未評估、培訓和跟蹤。各種驗證不充分。沒(méi)有質(zhì)量回顧或回顧不徹底，調查不充分。
5.2 廠(chǎng)房設施設備
廠(chǎng)房設備和管路的標識不明確缺少標識；清潔和維護不到位存在掉皮銹蝕現象、布局不合理，未能有效防止人流和物流的交叉污染、用于高致敏物料的專(zhuān)用區域污染控制不利、公用設施如蒸汽，氣體，壓縮空氣，加熱，通風(fēng)以及空氣調節未能進(jìn)行確認并進(jìn)行恰當的監測，照明不全，污水和垃圾處理不合理；設備材質(zhì)不符合，墊圈墊片以及容器不是食品級，潤滑劑未使用食品級，門(mén)窗經(jīng)常性敞開(kāi)，無(wú)紗窗，離心機出料或敞口加料保護不充分。
5.3 物料管理系統
物料管理缺少供應商的資質(zhì)；關(guān)鍵物料的供應商沒(méi)有規定。購買(mǎi)的原料容器的標識不全，沒(méi)有供應商的任何標簽，生產(chǎn)批號、數量、日期、廠(chǎng)址不詳細，或標識缺失。容器桶臟，規格不一致。物料包材儲存條件無(wú)嚴格控制，物料未離地、離墻放置，未按批分開(kāi)存放，帳物卡不統一。物料發(fā)放未完全按照先進(jìn)先出的原則。不合格物料的隔離不明顯未及時(shí)處理。
5.4 生產(chǎn)系統
關(guān)鍵參數沒(méi)有充分定義和控制，批生產(chǎn)記錄不完整，操作工藝超出限度，收率范圍過(guò)大，超出范圍未調查。中間體和原料藥的質(zhì)量標準較簡(jiǎn)單，無(wú)含量雜質(zhì)檢測。母液和溶劑的回收使用，質(zhì)量標準不全，批號混淆。儀表部分損壞未及時(shí)更換，計量器具有的未在有效校驗期內。
5.5 包裝與貼簽系統
標簽的儲存未專(zhuān)人專(zhuān)鎖，不同規格外觀(guān)相似的標簽在同一柜內存放，標簽數量的核對不準確，使用，銷(xiāo)毀和剩余數量與發(fā)放數量不平衡，貼簽后的成品無(wú)最終檢查，不同批次產(chǎn)品同時(shí)包裝。
6、個(gè)人幾點(diǎn)體會(huì )
因COS 認證不通過(guò)負面影響是巨大的，歐盟客戶(hù)可能停止或減量采購，隨著(zhù)經(jīng)濟體系全球化，歐、美、日等藥政部門(mén)信息共享，導致企業(yè)的所有產(chǎn)品在全球所有市場(chǎng)都受影響。原料藥生產(chǎn)廠(chǎng)家就應當對COS 認證檢查做出充分的準備，特別是在日常生產(chǎn)中加強質(zhì)量管理按GMP 標準去做，以使自身能夠適應歐盟的檢查。
6.1 應明確各崗位人員的工作職責。質(zhì)量是全員的，每一崗位的人員都能勝任自己的工作，人員應不斷地學(xué)習和培訓。
6.2 在廠(chǎng)房、設施和設備的設計和建造過(guò)程中，特別是以后的原料藥搬遷過(guò)程中，應充分考慮生產(chǎn)能力、產(chǎn)品質(zhì)量和員工的身心健康?？紤]提供充足的操作空間，建立合理的生產(chǎn)工藝流程，控制好的內部環(huán)境，設備的設計、選型先進(jìn)合理。
6.3 對設施和設備進(jìn)行適當的維護，以保證始終處于良好的狀態(tài)。建立廠(chǎng)房和設備的維護保養計劃并認真實(shí)施，明確檢查和維護保養項目、周期、部位、方法、標準等。
6.4 將清潔工作作為日常的習慣，防止產(chǎn)品污染。提高對清潔工作的重視，將清潔作為工作的重要一部分。保持良好的個(gè)人衛生習慣，發(fā)現任何可能造成產(chǎn)品污染的情況及時(shí)報告，對生產(chǎn)廢棄物進(jìn)行妥善處理，對生產(chǎn)設備進(jìn)行徹底的清潔。
6.5 開(kāi)展驗證工作，證明系統的有效性、正確性和可靠性。踏踏實(shí)實(shí)開(kāi)展驗證工作，藥品生產(chǎn)的每一個(gè)系統或過(guò)程均通過(guò)驗證。
6.6 起草詳細的規程，為取得始終如一的結果提供準確的行為指導。GMP 的核心是為生產(chǎn)和質(zhì)量管理的每一項操作建立書(shū)面程序。起草書(shū)面程序應保證其清晰、準確、易懂、有邏輯性。
6.7 認真遵守書(shū)面程序，以防止污染、混淆和差錯。我們的操作認真按書(shū)面程序執行，不能有任何偏離。
6.8 對操作或工作及時(shí)、準確地記錄歸檔，以保證可追溯性。
6.9 通過(guò)控制與產(chǎn)品有關(guān)的各個(gè)階段，將質(zhì)量建立在產(chǎn)品生產(chǎn)過(guò)程中。QA/QC 只能檢驗或檢查產(chǎn)品質(zhì)量，而產(chǎn)品質(zhì)量是在生產(chǎn)過(guò)程中形成的，企業(yè)的每一位員工都對產(chǎn)品質(zhì)量有直接的影響。
6.10 定期進(jìn)行有計劃的自檢。規定自檢的項目和標準，定期組織自檢，做好日常工作的自檢。
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