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11月16日，山東新華制藥股份有限公司的咖啡因與茶堿產(chǎn)品順利通過(guò)EDQM（歐洲藥物質(zhì)量理事會(huì )）組織的COS認證（即歐洲藥典適用性認證，其證書(shū)又稱(chēng)CEP證書(shū)）現場(chǎng)檢查；17日，華北制藥集團華日藥業(yè)有限公司得到消息：EDQM對該公司兩個(gè)產(chǎn)品正式簽發(fā)新的CEP證書(shū)。
這兩則消息給國內200多個(gè)COS證書(shū)持有者打了一劑“強心針”。這是否意味著(zhù)，中國原料藥生產(chǎn)企業(yè)可以走出COS“證書(shū)門(mén)”的尷尬境地了呢？
早在今年年初，中國GMP論壇上出現了這樣一個(gè)帖子：“為什么中國人COS/CEP發(fā)生問(wèn)題的最多？”發(fā)帖人為東北制藥總廠(chǎng)進(jìn)出口公司高級文件經(jīng)理徐禾豐，他說(shuō)：“今天查了一下中國申請COS/CEP的狀況，檢索后令人驚嘆。在全部可以檢索到暫停的25個(gè)COS/CEP中，中國占有16個(gè)。”網(wǎng)友秦為民跟帖說(shuō)：“2008年吊銷(xiāo)的6張CEP全是中國的，其中某大型制藥公司拳頭產(chǎn)品CEP被吊銷(xiāo)真是令人遺憾！”
更遺憾的是暫停仍在繼續：4月29日，EDQM網(wǎng)站發(fā)布暫停5份CEP證書(shū)，全部來(lái)自中國制藥企業(yè)。7月1日，該網(wǎng)站再次發(fā)布暫停CEP證書(shū)信息，其中3份中國證書(shū)分別來(lái)自新疆和四川的兩家企業(yè)。
這讓尚未接受現場(chǎng)檢查的COS證書(shū)持有企業(yè)開(kāi)始感到不安。
“COS認證是國內醫藥產(chǎn)品進(jìn)入歐盟市場(chǎng)的通行證，一旦被暫?；虻蹁N(xiāo)，產(chǎn)品的出口就會(huì )受到影響。”石藥集團河北華榮制藥有限公司注冊主管籍利軍說(shuō)，COS證書(shū)是由EDQM頒發(fā)的、用以證明原料藥品的質(zhì)量是按照歐洲藥典有關(guān)專(zhuān)論描述的方法嚴格控制、其產(chǎn)品質(zhì)量符合歐洲藥典標準的一種證書(shū)。一般情況下，企業(yè)只需提交注冊文件給EDQM進(jìn)行技術(shù)評審，EDQM專(zhuān)家給出相關(guān)的質(zhì)量技術(shù)問(wèn)題，由企業(yè)進(jìn)行深入研究后給出證據或解答，專(zhuān)家認為滿(mǎn)意就可以頒發(fā)COS證書(shū)。
“現場(chǎng)檢查對于COS認證不是強制要求，僅對無(wú)菌品、TSE風(fēng)險（動(dòng)物海綿狀腦病風(fēng)險）產(chǎn)品，以及證書(shū)持有人不是該藥品生產(chǎn)者才要求先現場(chǎng)檢查后頒發(fā)COS證書(shū)。”華日藥業(yè)副總經(jīng)理劉樹(shù)林告訴記者，以前COS認證大多不需要現場(chǎng)檢查，因此國內不少企業(yè)都是通過(guò)遞交相關(guān)注冊文件順利拿到了COS證書(shū)。
然而，隨著(zhù)“肝素鈉”、“三鹿奶粉”等事件的發(fā)生，EDQM開(kāi)始加大對COS認證的現場(chǎng)檢查力度。但讓國內企業(yè)沒(méi)想到的是，EDQM的現場(chǎng)檢查竟然成了部分COS證書(shū)的“鬼門(mén)關(guān)”。
“CEP被吊銷(xiāo)令人遺憾！”
“緣何中國COS出問(wèn)題最多？”
為什么會(huì )有這么多國內企業(yè)在現場(chǎng)檢查中“馬失前蹄”？甚至包括一些規范的大型國有企業(yè)？
“一方面，由于全球金融危機的影響，西方國家采取貿易保護措施，近年來(lái)對COS認證加大了現場(chǎng)檢查力度；另一方面，歐洲制藥工業(yè)主要以制劑為主，EDQM檢查員對原料藥生產(chǎn)現場(chǎng)的檢查可能存在某些偏差。”某制藥企業(yè)負責人這番話(huà)代表了部分企業(yè)的觀(guān)點(diǎn)。
但有業(yè)內人士指出，這并不是最主要的原因。中國企業(yè)在實(shí)施GMP過(guò)程中存在某些問(wèn)題才是現場(chǎng)檢查不過(guò)關(guān)的最根本原因。
據了解，COS現場(chǎng)檢查的依據主要是ICH Q7a(人用藥注冊技術(shù)要求國際協(xié)調會(huì )議的原料藥GMP指南)和EU（歐洲藥典）-GMP附錄1（適用于無(wú)菌產(chǎn)品），以及現場(chǎng)看到的生產(chǎn)工藝與審核批準的COS文件中的工藝是否相同，重點(diǎn)關(guān)注當前的EU-GMP狀態(tài)?，F場(chǎng)檢查時(shí)檢查員會(huì )手拿企業(yè)注冊的COS文件，逐個(gè)工序核實(shí)現場(chǎng)記錄與注冊文件的符合性，包括工藝參數以及工序放行測試的標準和檢測項目。
“國內有些企業(yè)工廠(chǎng)還沒(méi)建好，CEP就拿到手了。還有的是產(chǎn)品剛研發(fā)出來(lái)，工藝并沒(méi)有成熟，各種相應的準備工作還未做好，但為了盡快打開(kāi)市場(chǎng)，就急于申請注冊，通過(guò)編寫(xiě)文件拿到了CEP證書(shū)。這樣的情況，在現場(chǎng)檢查中不出問(wèn)題才怪呢！”一位熟悉業(yè)內情況的人士告訴記者，在遞交給EDQM的申請文件中，甚至發(fā)生過(guò)兩家企業(yè)的注冊文件一模一樣的情況。
“目前，國內很多企業(yè)并沒(méi)有真正理解GMP的意義，表現在GMP意識不強，沒(méi)有一個(gè)很好的質(zhì)量文化；在具體工作中重文件輕實(shí)施，重認證輕現場(chǎng)管理等，也是導致企業(yè)在現場(chǎng)檢查中遭遇‘卡殼’的原因。”徐禾豐如是說(shuō)。
國家食品藥品監管局藥品認證中心一位工作人員也表示，目前，我國部分制藥企業(yè)往往為了認證而認證，對實(shí)施GMP的認識僅僅停留在應付檢查的表面上，而沒(méi)有認真地落實(shí)實(shí)施GMP。“目前國內GMP管理還不完善，企業(yè)對于變更控制不嚴是常見(jiàn)的毛病。有的文件和實(shí)際操作相差萬(wàn)里。”江蘇省食品藥品監管局一位不愿透露姓名的監管人員這樣說(shuō)。
不少業(yè)內人士指出，我國GMP監管法規體系與國外存在差距也是出現COS“證書(shū)門(mén)”的一大原因。劉樹(shù)林說(shuō)，國內企業(yè)大多執行的是中國GMP，在進(jìn)行國際認證時(shí)難免會(huì )出現差距。“中國GMP針對于原料藥沒(méi)有進(jìn)行細化管理，按照現行版GMP，原料藥有很多不合適的地方，比如對于無(wú)菌藥品的GMP規定過(guò)于寬泛等。另外，我國GMP對于制藥企業(yè)的硬件設施方面的要求同國外GMP差距并不很大，關(guān)鍵在于軟件及管理方面的要求不具體、不規范。比如對于質(zhì)量管理、培訓、穩定性實(shí)驗、雜質(zhì)的分析與控制等等各個(gè)涉及藥品質(zhì)量管理的方面，規定均不夠詳盡和到位。”籍利軍則認為，一方面，國內很多企業(yè)對歐盟藥品注冊法規中對工藝變更的要求不清楚，生產(chǎn)過(guò)程中的變更沒(méi)有及時(shí)申報，導致檢查時(shí)文件和實(shí)際不一致而失利。另一方面，不少企業(yè)認為原料藥生產(chǎn)距離終端客戶(hù)遙遠，而放松了全員全過(guò)程的GMP管理。
除了法規體系不同外，國內外檢查員的水平及處理方式也有所不同。湖北省食品藥品監管局一位負責人說(shuō)，受到檢查員資源限制，目前我國個(gè)別檢查員并非專(zhuān)業(yè)人員，對藥品GMP條款理解的水平存在偏差，從而導致對企業(yè)的指導性不強。而國外檢查人員均受到過(guò)正規專(zhuān)業(yè)教育，基本都是藥物管理及分析專(zhuān)業(yè)畢業(yè)的。同時(shí)，國內檢查人員在監管過(guò)程中，會(huì )較多考慮企業(yè)實(shí)際情況和中國國情，存在中國國情式的監管，檢查標準要求相對較低。因此，就出現了“企業(yè)能通過(guò)國內GMP，卻不能順利通過(guò)國際認證”的情況。
“中國企業(yè)終歸是要進(jìn)步的”
在中國GMP論壇上，有網(wǎng)友這樣說(shuō)：“目前是‘日子不好過(guò)的’，但是中國制藥企業(yè)終歸是要進(jìn)步的。”
這無(wú)疑是一種良好的期盼。華日藥業(yè)證書(shū)的失而復得眾多企業(yè)帶來(lái)了信心和希望。據了解，華日公司在2007年獲得的兩個(gè)無(wú)菌CEP證書(shū)于今年4月份被EDQM擱置，原因是該公司為了將產(chǎn)品賣(mài)到更加苛刻的德國市場(chǎng)，去年申請了德國GMP認證，在接受現場(chǎng)檢查時(shí)被認為有主要缺陷。今年9月17日，華日公司通過(guò)德國的GMP現場(chǎng)檢查并獲得歐洲無(wú)菌原料藥GMP證書(shū)。隨后EDQM啟動(dòng)了證書(shū)的恢復程序，在擱置7個(gè)月后正式恢復了該證書(shū)的有效性。
信心也來(lái)源于對新版GMP的期盼。據了解，我國GMP修訂工作自2006年開(kāi)始，在今年4月份推出了專(zhuān)家修訂稿，9月份掛網(wǎng)公開(kāi)征求意見(jiàn)，預計將很快發(fā)布。從征求意見(jiàn)稿中可以看出，新版GMP認證標準借鑒了國際GMP認證標準的模板格式，雖然沒(méi)有擺脫98版GMP認證把原料藥規范和藥品制劑規范混在一起的弊端，但在與國際接軌方面已經(jīng)邁出可喜的步伐。
對于新版GMP的實(shí)施，劉樹(shù)林提出了自己的建議：一是分階段、分步驟實(shí)施新版GMP。建議優(yōu)先在國家基本藥物、生物制品、血液制品、注射劑等高風(fēng)險品種生產(chǎn)企業(yè)推行新版GMP；在新建企業(yè)推行新版GMP；對于建成企業(yè)，給予2~3年的緩沖期，要求其進(jìn)行改造和完善，以保證市場(chǎng)的平穩供應。二是充分利用藥品安全監管、藥品注冊、藥品招投標等手段方式，推動(dòng)企業(yè)按照新版GMP進(jìn)行生產(chǎn)質(zhì)量管理，一段時(shí)間內做到強制和引導相結合。三是全面提高藥品監管及GMP認證人員專(zhuān)業(yè)素質(zhì)，建設一只專(zhuān)業(yè)的、專(zhuān)門(mén)的GMP檢查員團隊。四是國內監管部門(mén)應考慮利用市場(chǎng)的手段鼓勵GMP實(shí)施水平高、管理規范的企業(yè)對小企業(yè)進(jìn)行兼并重組，以充分保證藥品質(zhì)量。
對于企業(yè)來(lái)說(shuō)，新版GMP將帶來(lái)更嚴格、更科學(xué)的監管。“與國際接軌”則意味著(zhù)對企業(yè)管理水平提出了更高要求。“就開(kāi)展國際認證而言，這是一個(gè)系統性的工作，全方位提升企業(yè)管理水平對保持國際認證的持續通過(guò)非常關(guān)鍵。如果企業(yè)的管理標準沒(méi)有整體提高，而只是在質(zhì)量管理的層面上符合了要求，由于企業(yè)的管理模式、培訓教育、文化理念、制度程序等與國際標準有差異，最后還是會(huì )出現問(wèn)題。”劉樹(shù)林說(shuō)。
徐禾豐則一再強調：“企業(yè)在國際認證過(guò)程中，報文件與通過(guò)現場(chǎng)檢查必須兩手抓，兩手都要硬。同時(shí)還要做到與時(shí)俱進(jìn)，不但要時(shí)刻關(guān)注企業(yè)質(zhì)量管理的發(fā)展狀況，而且要關(guān)注國際法規的發(fā)展變化。”劉樹(shù)林表示，EDQM檢查官對于GMP的理解深度也隨著(zhù)其檢查經(jīng)歷的不斷豐富，以及對檢查中發(fā)現的問(wèn)題不斷分析而發(fā)生變化，總體變化趨勢是進(jìn)一步追求GMP實(shí)施的無(wú)缺陷，程序制定的合理性和驗證方法的科學(xué)性。“因此，企業(yè)在GMP的實(shí)施上不能停滯，必須要不斷對條款進(jìn)行研究和分析，不斷評估程序文件的有效性。”
還未接受現場(chǎng)檢查的企業(yè)該如何應對這一關(guān)呢？“首先要全員動(dòng)員，全體行動(dòng)，步調一致。”籍利軍說(shuō)，企業(yè)可以聘請原料藥FDA/COS認證技術(shù)專(zhuān)家或者咨詢(xún)顧問(wèn)，針對整個(gè)生產(chǎn)系統和管理系統員工的質(zhì)量意識進(jìn)行培訓。“其次，要組成專(zhuān)家模擬檢查組對質(zhì)量部、生產(chǎn)部及工程部等部門(mén)編制的關(guān)鍵認證文件，以及認證檢查車(chē)間以及相關(guān)的工藝用水系統、空調系統進(jìn)行現場(chǎng)考察和指導，提出整改意見(jiàn)。”
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