胰高血糖素樣肽1（GLP-1）受體激動(dòng)劑是一類(lèi)新型的注射用降糖藥，不僅降糖作用顯著(zhù)，而且能有效減輕肥胖糖尿病患者的體重。大多數2型糖尿病患者是肥胖患者，而胰島素注射治療伴隨的體重增加，會(huì )加劇患者機體代謝紊亂以及糖尿病相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率。因此，近年來(lái)GLP類(lèi)降糖藥越來(lái)越受肥胖的2型糖尿病患者親睞。
2018年12月，ADA發(fā)布《2019年ADA糖尿病醫學(xué)診療標準》，該版指南全面體現了以患者為中心，綜合考慮合并癥、低血糖風(fēng)險、體重、藥物副作用及患者偏好的個(gè)體化治療策略。GLP-1受體激動(dòng)劑（GLP-1RA）利拉魯肽因在糖尿病治療中具有多方面優(yōu)勢被重點(diǎn)推薦。2019年12月21日，美國糖尿病協(xié)會(huì )（ADA）《糖尿病醫學(xué)診療標準》2020版于Diabetes Care官網(wǎng)在線(xiàn)發(fā)布，在以二甲雙胍為基礎的個(gè)體化治療中，新版指南特別強調心腎獲益的重要性，SGLT2抑制劑因而成為重要的優(yōu)選藥物之一。ADA指南對糖尿病藥物的推薦轉變，側面體現了GLP-1類(lèi)降糖藥的降溫趨勢。
市場(chǎng)份額有限
二甲雙胍作為糖尿病治療的首選用藥，其一線(xiàn)地位一直讓其它降糖藥望塵莫及。GLP-1受體激動(dòng)劑將困擾糖尿病患者的肥胖問(wèn)題作為導向，在臨床宣傳推廣起到了一定作用。但是減重只是一個(gè)輔助指征，國內糖尿病患者中肥胖人群基數較小，再加上價(jià)格高昂（為胰島素治療成本的5-10倍），GLP-1受體激動(dòng)劑的國內市場(chǎng)份額一直未能有大幅提升。相比于在國際市場(chǎng)的縱橫捭闔，GLP-1受體激動(dòng)劑在國內市場(chǎng)顯然有些水土不服，占比僅為1%左右，遠低于國際市場(chǎng)的20%。
2020 ADA指南強調在二甲雙胍基礎上進(jìn)行個(gè)體化降糖治療。對于心血管合并癥患者，包括ASCVD及其高危者、CKD或心衰患者，SGLT2抑制劑（如卡格列凈）是獨立于HbA1c水平的優(yōu)選聯(lián)合藥物，可為患者帶來(lái)明確心腎獲益。對于沒(méi)有心血管合并癥的糖尿病患者， SGLT2抑制劑（如卡格列凈）可滿(mǎn)足低血糖風(fēng)險小、減重等個(gè)體化需求。市場(chǎng)份額之爭中，GLP-1受體激動(dòng)劑無(wú)疑又迎來(lái)了新的挑戰。
兩大國際醫藥巨頭陸續終止GLP-1合作
全球首個(gè)獲批上市的GLP-1RA艾塞那肽（商品名：Byetta，百泌達），最早由Amylin制藥與禮來(lái)聯(lián)合開(kāi)發(fā)，2005年上市后初期市場(chǎng)表現良好，2007年就實(shí)現了6.63億美元的營(yíng)收。但2007年10月、2008年8月，FDA先后兩次發(fā)布艾塞那肽會(huì )提升急性胰腺炎風(fēng)險的警告，導致其營(yíng)收急劇下滑。2011年11月，禮來(lái)與Amylin分道揚鑣。艾塞那肽雪上加霜。
2015年11月，賽諾菲與韓美簽訂協(xié)議，獲得后者3項在研的長(cháng)效糖尿病藥物資產(chǎn)的開(kāi)發(fā)權益，其中包括長(cháng)效GLP-1R受體激動(dòng)劑efpeglenatide，以及固定劑量的GLP-1R/胰島素復方產(chǎn)品。賽諾菲支付4億歐元首付款，未來(lái)還需支付35億歐元里程金和雙位數銷(xiāo)售分成，總交易總額達39億歐元。2016年12月，賽諾菲歸還efpeglenatide和LAPS胰島素組合新藥研發(fā)和商業(yè)化權利。韓美退還從賽諾菲收到的1.9億歐元預付款，里程金縮水至27億歐元。此外，這個(gè)新協(xié)議還要求韓美部分提供融資，負責efpeglenatide的后繼開(kāi)發(fā)。2019年，賽諾菲遭遇“滑鐵盧”：主打產(chǎn)品甘精胰島素專(zhuān)利到期；被寄予厚望的重磅產(chǎn)品Soliqua（胰島素+GLP-1）業(yè)績(jì)明顯不敵諾和諾德的索馬魯肽；與合作伙伴L(cháng)exicon用于治療成人I型糖尿病SGLT1/2雙抑制劑sotagliflozin（商品名Zynquista）的上市申請于2019年3月被FDA拒絕。受此消息影響，賽諾菲糖尿病業(yè)務(wù)營(yíng)收一度下滑。
2015年11月，強生旗下楊森制藥與韓美達成協(xié)議，獲得后者GLP-1/GCR雙受體激動(dòng)劑HM12525A 在韓國和中國以外地區的全球獨家開(kāi)發(fā)權益。楊森制藥支付1.05億美元的首付款，未來(lái)還需支付8.1億美元里程金和上市后雙位數的銷(xiāo)售分成，交易總額達9.15億美元。HM12525A擬開(kāi)發(fā)用于治療糖尿病和肥胖，當時(shí)即將進(jìn)入II期臨床。2019年7月，強生退還GLP/GCR受體雙激動(dòng)降糖藥JNJ-6456511（HM12525A）的全球開(kāi)發(fā)權益。
熱門(mén)靶點(diǎn)，市場(chǎng)競爭激烈
近年來(lái)，新型糖尿病藥品開(kāi)始崛起，優(yōu)勢漸顯，特別是DPP-4、GLP-1、SGLT-2這3個(gè)熱門(mén)靶點(diǎn)藥物。根據 IMS 統計，2017年美國糖尿病藥物市場(chǎng)中，胰島素產(chǎn)品約占 54%，DPP-4 抑制劑類(lèi)藥物占 24%，GLP-1受體激動(dòng)劑類(lèi)藥物約占14%，SGLT-2抑制類(lèi)藥物占5%，其他傳統小分子降糖藥占 3%。
據不完全統計，目前全球已上市10個(gè)DPP-4抑制劑類(lèi)藥物、8個(gè)GLP-1受體激動(dòng)劑類(lèi)藥物、7個(gè)SGLT-2類(lèi)藥物。其中5個(gè)DPP-4抑制劑在國內上市，2個(gè)已經(jīng)有仿制藥上市，分別為江蘇奧賽康藥業(yè)的沙格列汀、豪森和齊魯的維格列汀。另外，GLP-1類(lèi)藥物有4個(gè)產(chǎn)品在我國上市，SGLT-2類(lèi)藥物有3個(gè)產(chǎn)品在我國上市，大多因專(zhuān)利問(wèn)題，暫未有仿制藥上市。目前國內有諸多藥企對這三類(lèi)新型糖尿病藥物展開(kāi)布局：80余企業(yè)仿制DPP-4，50+企業(yè)集中爭搶3“列凈”，2個(gè)GLP-1將上市。
DPP-4抑制劑目前布局的有8個(gè)單產(chǎn)品，7個(gè)復方制劑，涉及企業(yè)超80（剔除重復企業(yè)）家。最早的DPP-4抑制劑申報時(shí)間可以追溯到2011年，為合肥立方制藥股份有限公司申報的苯甲酸阿格列汀片3.1類(lèi)新藥臨床申請；而阿格列汀最早于2010年在日本上市，2012年其銷(xiāo)售額就達29.86億人民幣。阿格列被業(yè)界看好，成為國內藥企布局最熱的DPP-4抑制劑，有17家企業(yè)進(jìn)行舊6類(lèi)仿制藥申報，6家企業(yè)進(jìn)行新4類(lèi)仿制藥申報，且廣東東陽(yáng)光藥業(yè)的申請被納入優(yōu)先審評，目前暫無(wú)批準上市企業(yè)，競爭激烈。
糖尿病患者通常伴有多種并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險，例如心血管疾病、心力衰竭（心衰）、慢性腎病、高血壓等。在臨床上，單純的降糖治療無(wú)法降低這些疾病的死亡風(fēng)險。新型降糖藥物SGLT2能降低相關(guān)并發(fā)癥風(fēng)險，給處于不同臨床場(chǎng)景下的患者帶來(lái)了更好的藥物治療選擇。
2019年4月26日，全球首款SGLT-1/SGLT2雙效口服降糖藥Sotagliflozin（商品名Zynquista），獲歐洲藥物管理局（EMA）批準上市，用作胰島素的輔助療法，用于最優(yōu)劑量胰島素控制血糖不佳的1型糖尿?。═1D）患者（BMI≥27kg/m2）。Sotagliflozin是一種鈉—葡萄糖協(xié)同轉運蛋白SGLT1和SGLT2的雙效口服抑制劑，最初由Lexicon Pharmaceutical開(kāi)發(fā)，2015年11月，Lexicon和賽諾菲簽訂協(xié)議合作開(kāi)發(fā)。目前，Sotagliflozin還在進(jìn)行治療2型糖尿病的臨床三期試驗。
“格列凈”類(lèi)藥物屬于SGLT2抑制劑類(lèi)口服片劑，系最新型具有降糖作用機制，而且還有減肥及降壓效果的藥物。其獨特之處在于能特異性地抑制腎臟對葡萄糖的再吸收，不依賴(lài)于β細胞的功能異?；蛞葝u素抵抗的程度，效果也不會(huì )隨著(zhù)β細胞功能的衰竭或嚴重胰島素抵抗而下降，不會(huì )產(chǎn)生傳統藥物帶來(lái)的不良反應。由于其獨特的降糖作用，使這類(lèi)藥物一上市就獲得各類(lèi)人群的青睞。
美國FDA已批準阿斯利康（AstraZeneca）的SGLT2抑制劑達格列凈（dapagliflozin，商品名為Farxiga），用于降低患有2型糖尿病和其他心血管疾病風(fēng)險的成年人因心力衰竭而住院的風(fēng)險。值得一提的是，達格列凈目前正在中國進(jìn)行監管審查，預計將于2020年上半年作出決定。此前該藥曾獲得FDA授予的兩項快速通道資格，分別用于治療心力衰竭成人患者，及用于延緩腎功能衰竭進(jìn)展并預防慢性腎病患者的心血管和腎臟死亡風(fēng)險。
國內超過(guò)60家大大小小藥企也紛紛開(kāi)展SGLT2熱門(mén)靶點(diǎn)的藥物研發(fā)布局和仿制，其中包括由江蘇萬(wàn)邦，廣東東陽(yáng)光，天津藥物研究院，上海艾力斯，山東軒竹和江蘇恒瑞等代表性企業(yè)的6個(gè)在研1.1類(lèi)新藥（萬(wàn)格列凈、榮格列凈、泰格列凈、艾格列凈、加格列凈和恒格列凈），由此可見(jiàn)該靶點(diǎn)藥物競爭日趨激烈。此外，上海研健的YG-1699，研發(fā)進(jìn)度領(lǐng)先，有望成為全球第二，中國第一的SGLT1/SGLT2雙通道抑制劑。
禮來(lái)和諾和諾德強占先機
2019年禮來(lái)推出糖尿病新藥研發(fā)方面的重磅產(chǎn)品，每周注射一次的度拉糖肽（商品名：Trulicity）。度拉糖肽不僅上市時(shí)間與GSK阿必魯泰僅相差五個(gè)月，研發(fā)機理也同樣采用了融合蛋白的方式，只不過(guò)是將GLP-1多肽與抗體Fc片段融合形成融合蛋白。
2019年9月21日，諾和諾德口服索馬魯肽（商品名：Rybelsus）經(jīng)FDA批準上市，成為全球首款口服胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑（GLP-1RA）?；颊呙咳湛诜淮?。這種非創(chuàng )傷性的服藥方式，意味著(zhù)糖尿病患者需要接受GLP-1RA皮下注射的生活方式由此改變。
小編總結
面對諸多挑戰，GLP降糖藥能否在2020年有著(zhù)更高的突破，未來(lái)的糖尿病市場(chǎng)能否有著(zhù)新的變革，GLP能否繼續引領(lǐng)糖尿病藥物市場(chǎng)，讓我們拭目以待。
參考文獻：
1.《ADA糖尿病指南》https://care.diabetesjournals.org/
2. 藥渡數據庫
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