?
我國是仿制藥大國，在我國已有的18.9萬(wàn)個(gè)藥品批準文號中，95%以上為仿制藥，已成為制藥行業(yè)的重要組成部分。在世界范圍內，仿制藥的供應也占據了ICH主要成員國藥品市場(chǎng)的50%以上。
?
?
仿制藥獲批上市需滿(mǎn)足一定的藥學(xué)和臨床要求，其中，關(guān)鍵的臨床試驗即為生物等效性（bioequivalence，BE）研究。另一方面，BE研究也廣泛地應用于新藥領(lǐng)域，可用于支持改良型新藥、新藥變更/新增規格、固定劑量復方等類(lèi)型的注冊申請。
為什么BE研究可以作為關(guān)鍵研究橋接兩種藥物之間的安全性和有效性？
以仿制藥為例，受試制劑和參比制劑具有相同且等量的活性成分，進(jìn)入消化道后經(jīng)過(guò)崩解、溶出、溶解等后透過(guò)胃腸壁吸收入血，隨血液循環(huán)到達全身。
在活性成分完全相同的情況下，如果其到達作用部位的速率和程度沒(méi)有顯著(zhù)差異，那么產(chǎn)生的生物學(xué)效應理論上應是一致的。即通過(guò)藥學(xué)一致、生物等效，可以推出治療等效、具有臨床可替代性。
由此將BE定義為：在相似的試驗條件下單次或多次服用相同劑量的試驗藥物后，受試制劑中藥物的吸收速度和吸收程度與參比制劑的差異在可接受范圍（±20%）內即為生物等效。
BE的研究和審評都要遵循特定的法規和指導原則。
相關(guān)法規和工作文件包括《藥品注冊管理辦法》（自2020年7月1日起實(shí)施）及其配套文件等；相關(guān)的指導原則包括：《中國藥典》（2015年版通則9012生物樣品定量分析方法驗證指導原則）、2016年發(fā)布的《以藥動(dòng)學(xué)參數為終點(diǎn)評價(jià)指標的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導原則》以及《人體生物等效性試驗豁免指導原則》等。
Part
1
1
參比制劑
作為仿制藥的標桿，參比制劑具有非常重要的地位。
參比制劑一般要求為原研產(chǎn)品，且具有充分的臨床安全有效數據。為避免誤差傳遞，一般建議申請人選擇國家藥品監督管理局已發(fā)布的參比制劑開(kāi)展BE研究。
截至2020年9月30日，國家藥品監督管理局已發(fā)布30批參比制劑，涉及約1585個(gè)品種及36448個(gè)品規，相關(guān)信息可在國家藥品監督管理局藥品審評中心（以下簡(jiǎn)稱(chēng)藥審中心）網(wǎng)站一致性評價(jià)專(zhuān)欄或中國上市藥品目錄集中查詢(xún)。
2019年8月5日藥審中心發(fā)布了《關(guān)于在審化學(xué)仿制藥參比制劑有關(guān)事宜的通知》，要求對于注冊分類(lèi)3、4、5.2及化學(xué)仿制藥一致性評價(jià)的品種，申請人在啟動(dòng)仿制藥研究時(shí)，需盡早通過(guò)參比制劑申請平臺提出遴選申請。
若在審品種所選用的參比制劑不在國家藥品監督管理局已發(fā)布的目錄中，也需盡快提出申請。
2
研究設計
BE的研究設計包含多方面的內容，如研究類(lèi)型、受試者、給藥劑量、檢測對象及評價(jià)指標等。
一般的BE都是兩制劑、單次給藥、交叉試驗設計；對于長(cháng)半衰期藥物可以選擇平行設計，但需關(guān)注組間均衡性問(wèn)題；而高變異藥物可考慮重復設計。
研究人群一般是納入健康受試者，但當健康受試者可能面臨安全性方面的風(fēng)險時(shí)，建議選擇適應證患者人群，此時(shí)一般設計為多次給藥。
2005年《化學(xué)藥物制劑人體生物利用度和生物等效性研究技術(shù)指導原則》推薦給藥劑量采用臨床單次用藥劑量，但2016年《以藥動(dòng)學(xué)參數為終點(diǎn)評價(jià)指標的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導原則》已對此進(jìn)行修訂，建議采用申報最高規格，以一個(gè)單位（如單片或單粒）服藥。
測定對象一般是原型藥物，因為原型藥物的藥時(shí)曲線(xiàn)比代謝產(chǎn)物能更靈敏地反映制劑間的差異。
總體來(lái)說(shuō)，試驗設計需結合品種藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)、劑型、作用機制等綜合評估其合理性。
3
研究實(shí)施
BE研究的實(shí)施可分為兩部分：
臨床試驗的管理需符合倫理和藥物臨床試驗質(zhì)量管理規范（GCP）的要求，需關(guān)注兩周期過(guò)程標準化、受試者管理、血樣采集、服藥過(guò)程、藥品及樣品的管理以及方案偏離的處理等關(guān)鍵環(huán)節。
臨床試驗所用的生物藥品大多為血樣，在進(jìn)行分析之前須進(jìn)行充分、全面的方法學(xué)驗證，包括標準曲線(xiàn)、精密度、準確度、選擇性、基質(zhì)效應、回收率及穩定性等。生物樣品分析主要關(guān)注復測是否遵循標準操作程序（SOP）的要求、復測是否合理、是否有手動(dòng)積分以及試驗樣品再分析（ISR）結果和相關(guān)調查等。
FDA總結了2001~2011年4028項簡(jiǎn)略新藥申請（ANDA）的分析缺陷，其中，62%為方法學(xué)驗證的問(wèn)題，35%是分析報告的缺陷，3%為分析方法存在的問(wèn)題，比較突出的包括長(cháng)期穩定性不充分、原始數據未充分提交、色譜圖不完整等。
研究過(guò)程實(shí)施的規范性和數據可靠性是審評的基礎，這也是現場(chǎng)核查的主要關(guān)注內容。以審評為主導，核查、檢驗等為支撐的藥品注冊體系正在建立中。
按照新的藥品注冊管理辦法配套文件的要求，2020年藥審中心發(fā)布了《藥品注冊核查檢驗啟動(dòng)原則和程序管理規定（試行）》的征求意見(jiàn)稿，針對注冊核查由以往的“逢審必查”轉變?yōu)椤盎陲L(fēng)險啟動(dòng)核查”，同時(shí)將審評與檢查、檢驗工作由“串聯(lián)”調整為“并聯(lián)”。根據品種因素和研發(fā)生產(chǎn)主體合規風(fēng)險因素，經(jīng)綜合評估研判后，對注冊申請進(jìn)行風(fēng)險等級劃分。
對于高風(fēng)險級別的注冊申請，原則上應全部啟動(dòng)核查；中、低風(fēng)險的按不同比例啟動(dòng)核查。這種基于風(fēng)險理念的核查辦法和“并聯(lián)”模式的改變，加強了高風(fēng)險機構的監督檢查以防范系統性風(fēng)險，節約了行政資源，提高了審評效率，有效地保證了數據的可靠性。
4
結果評價(jià)
對研究結果的評價(jià)主要關(guān)注以下方面：
①數據集納入是否合理：包括受試者的入組、脫落、剔除和異常值的處理等。
②統計結果是否符合要求：藥物濃度-時(shí)間曲線(xiàn)下面積（AUC）和最大血藥濃度（Cmax）幾何均值比值的90%置信區間是否在80.00%~125.00%之間；受試制劑的安全風(fēng)險情況。
Part
2
1
特定劑型及給藥方式
不同劑型可能存在不同的給藥方式，BE試驗過(guò)程中需關(guān)注特定劑型及給藥方式的特點(diǎn)。
如昂丹司瓊口溶膜，一般給藥方式為整片放于舌，溶解后隨唾液吞下，臨床實(shí)施過(guò)程中應注意記錄受試者的口感、刺激性和砂礫感；
尼古丁咀嚼膠，按照說(shuō)明書(shū)用法咀嚼服用30min，完成咀嚼后，還需測定咀嚼膠殘留量；
美沙拉秦灌腸液，給藥方式為直腸給藥，應關(guān)注受試者給藥前的排空及直腸保留依從性評估等。
對于吸入制劑、透皮貼劑等其他復雜制劑的技術(shù)要求也正在研究討論中。
2
特定研究方法
BE的研究方法包括藥動(dòng)學(xué)（PK）、藥效學(xué)（PD）、臨床研究或體外研究，其評價(jià)效力不同。
PK是首選也是最常用的研究方法。在PK法不適用時(shí)，才會(huì )考慮PD或臨床研究方法。
體外方法僅適用于特殊情況，如磷結合劑，為胃腸道局部作用藥物，口服不吸收，無(wú)法用PK法進(jìn)行BE評價(jià)。以碳酸鑭為例，其生物利用度低于0.002%，服藥后在消化道上端酸性環(huán)境中解離釋放鑭離子，與食物中磷結合沉淀，通過(guò)減少磷吸收從而降低患者的血磷，用于治療透析患者高磷血癥。這種情況下，可考慮采用PD法或體外法進(jìn)行評價(jià)。
PD法是通過(guò)尿磷排泄反映外源性磷的吸收，進(jìn)而反映藥物制劑的作用；體外法是通過(guò)模擬體內的環(huán)境，考察在不同pH條件下的溶出曲線(xiàn)及相似因子（f2）是否一致，評估制劑的藥學(xué)特性。同時(shí)，通過(guò)磷動(dòng)力學(xué)結合試驗與磷平衡結合試驗分別確定孵育時(shí)間、測定親和力常數k1和結合能力常數k2，比較兩者結合曲線(xiàn)的差異，從而反映藥效的差異。
3
特定評價(jià)標準
對于高變異藥物及窄窗藥物（如卡馬西平、環(huán)孢素）等在研究設計和評價(jià)標準上也可能需要做出相應的調整（表1）。
4
審評案例分析：泮托拉唑鈉腸溶片
質(zhì)子泵抑制劑如泮托拉唑鈉腸溶片的餐后BE研究常常出現問(wèn)題。
例如，在申報資料中，會(huì )出現血藥濃度極低甚至為0的受試者。由于無(wú)法區分這種現象是否由制劑因素造成，不能直接剔除異常值進(jìn)行BE評價(jià)。并且，指導原則中明確要求，從統計分析中排除一名受試者的決定必須在生物分析之前做出，不能接受基于統計分析或單純的藥動(dòng)學(xué)理由排除數據。
因此，需要多角度分析這類(lèi)情況出現的可能原因：如個(gè)體變異高、受試者吐藥、腸溶包衣在胃中釋放導致藥物在酸中不穩定或者未完全崩解僅部分溶出等。排除上述可能性后，再進(jìn)一步分析BE的試驗設計中可能存在的問(wèn)題。
某些情況下，腸溶制劑的胃排空可能會(huì )延長(cháng)且高度不穩定，可能是由胃腸道移行性復合運動(dòng)（migrating motor complex，MMC）引發(fā)。
MMC通常發(fā)生于兩餐之間，為間歇性活動(dòng)，有研究認為其目的是在空腹時(shí)清除胃和小腸的食糜，將兩餐之間殘存食物推進(jìn)至下一段消化道。如果腸溶制劑在胃內長(cháng)時(shí)間滯留后才被排空，同時(shí)BE采血點(diǎn)設計在藥時(shí)曲線(xiàn)后期較為稀疏，可能會(huì )捕捉不到吸收延遲受試者藥物的真實(shí)暴露情況。
Part
3
BE審評是在遵循法規和指導原則的基礎上，結合藥物作用機制、制劑特點(diǎn)、生理過(guò)程、統計學(xué)方法等綜合評價(jià)的一門(mén)學(xué)科。
隨著(zhù)仿制藥的日益復雜，技術(shù)審評也面臨著(zhù)越來(lái)越多的挑戰，需要不斷研究新的評價(jià)方法和要求。
2017年中國加入ICH，標志著(zhù)我國將逐步與國際高技術(shù)標準和要求同步，參與國際規則的制訂，對我國技術(shù)審評提出了更高的要求。只有不忘初心，持續學(xué)習和研究，不斷優(yōu)化和完善已有的指導原則體系，才能實(shí)現更快、更好地把高品質(zhì)的仿制藥推向臨床的目標。
END
撰稿人 | 李敏，李芳，楊進(jìn)波
責任編輯 | 許飛
審核人 | 何發(fā)
關(guān)注制藥業(yè)視頻號 獲取更多前沿技術(shù)
?
聯(lián)系客服
