生物等效性（BE）的概念

生物等效性試驗是指用生物利用度研究的方法，以藥代動(dòng)力學(xué)參數為指標，比較同一種藥物的相同或者不同劑型的制劑，在相同的試驗條件下，其活性成分吸收程度和速度有無(wú)統計學(xué)差異的人體試驗。

生物等效性試驗在藥物研究開(kāi)發(fā)的不同階段，其作用可能稍有差別，但究其根本，生物等效性試驗的目的都是通過(guò)測定血藥濃度的方法，來(lái)比較不同的制劑對藥物吸收的影響，也即藥物不同制劑之間的差異，以此來(lái)推測其臨床治療效果差異的可接受性，即不同制劑之間的可替換性。

一、BE研究的適用范圍是什么？

1）改變國內已上市銷(xiāo)售藥品的劑型，但不改變給藥途徑的口服制劑或其他有關(guān)制劑（化學(xué)藥）。

2）已有國家藥品標準的制劑（化學(xué)藥）。

3）改變口服藥物制劑處方或工藝的補充申請

4）其他

二、BE的研究方法是什么？

通常意義的BE研究是指通過(guò)測量不同時(shí)間點(diǎn)的生物樣本（如血漿或尿液）中藥物濃度，獲得藥物濃度-時(shí)間曲線(xiàn)來(lái)反映藥物從制劑中釋放吸收到體循環(huán)中的動(dòng)態(tài)過(guò)程。并經(jīng)過(guò)適當的計算得到曲線(xiàn)下面積（AUC）、達峰濃度（Cmax）、達峰時(shí)間（Tmax）等參數后，通過(guò)統計學(xué)比較判斷兩制劑是否生物等效。

三、如何測定生物樣本中藥物濃度

建立生物樣本中可靠的和可重現的藥物濃度定量分析方法是進(jìn)行生物等效性研究的關(guān)鍵之一。通常包括：特異性、標準曲線(xiàn)和定量范圍、定量下限、精密度與準確度、樣品穩定性、提取回收率。

四、如何設計生物等效性臨床試驗？

普通制劑：隨機、交叉、單劑量、兩周期試驗設計

控、緩釋制劑：隨機、交叉、單劑量和多劑量、兩周期試驗設計

在進(jìn)行兩種以上劑型比較時(shí)，也可以進(jìn)行多周期試驗設計。

在試驗藥物的半衰期過(guò)長(cháng)時(shí)，可進(jìn)行平行試驗設計。

五、什么是交叉設計？

交叉設計是目前應用最多最廣的方法：把受試對象隨機分為兩組，按一定順序處理，一組受試者先服用受試制劑，后服用參比制劑；另一組受試者先服用參比制劑，后服用受試制劑。兩順序間應有足夠長(cháng)的間隔時(shí)間，為清洗期。

六、為什么要采用交叉設計？

對每位受試者都連續接受兩次或多次的處理，相當于自身對照，可以將制劑因素對藥物吸收的影響與其他因素區分開(kāi)來(lái)，減少了不同試驗周期和個(gè)體間差異對試驗結果的影響。

七、為什么要做血藥濃度達到穩態(tài)時(shí)的生物等效性比較？

觀(guān)察制劑的控釋或緩釋特性是否一致。

八、通常受試者的例數是多少？

通常要根據統計學(xué)的把握度進(jìn)行計算，SFDA的指導原則是18~24例，對某些變異性大的藥物可能需要適當增加例數

九、如果試驗藥物是前藥怎么辦？

原則上以原藥為基礎進(jìn)行等效性研究。在原藥代謝很快、藥代動(dòng)力學(xué)參數變異大導致血液濃度測定困難或受試者數目過(guò)大時(shí)可以主要活性代謝產(chǎn)物為基礎進(jìn)行等效性研究。

十、如何確定給藥劑量？

1）給藥劑量一般應與臨床單次用藥劑量一致，不得超過(guò)臨床推薦的單次最大劑量或已經(jīng)證明的安全劑量。

2）受試制劑和參比制劑一般應服用相等劑量。

3）需要使用不相等劑量時(shí)，應說(shuō)明理由并提供所用劑量范圍內的線(xiàn)性藥代動(dòng)力學(xué)特征依據，結果可以劑量校正方式計算生物利用度。

十一、如何確定清洗期？

設定清洗期是為了消除兩制劑的互相干擾，避免上個(gè)周期內的處理影響到隨后一周期的處理中。清洗期一般不應短于7個(gè)消除半衰期。

十二、如何設計取樣點(diǎn)？

1）取樣點(diǎn)的設計一般應兼顧到吸收相、平衡相（峰濃度）和消除相，考慮試驗結果的可靠性及藥代動(dòng)力學(xué)參數計算的合理性。

2）服藥前應先取空白血樣。一般在吸收相部分取2～3個(gè)點(diǎn)，峰濃度附近至少需要3個(gè)點(diǎn)，消除相取3～5個(gè)點(diǎn)。

3）采樣持續應到受試藥原形或其活性代謝物3～5個(gè)半衰期時(shí)，或至血藥濃度為Cmax的1／10～1／20，AUC0-t/AUC0-∞通常應當大于80%。

十三、受試者入選標準是什么？

男性健康受試者，18～40周歲。體重指數（體重(kg)/身高(m)2）在正常范圍（19～24）內。要求在試驗前簽署知情同意書(shū)。

十四、受試者排除標準（舉例）：

1）通過(guò)直接提問(wèn)和體檢，有任何顯著(zhù)的臨床疾病者。

2）臨床上有顯著(zhù)的變態(tài)反應史、特別是藥物過(guò)敏史者。

3）經(jīng)研究前全面體檢和實(shí)驗室檢查發(fā)現有任何顯著(zhù)的臨床疾病者。

4）正在服用或在服第一劑研究藥物前3周中曾服用任何處方藥或非處方藥（每天3g以?xún)葥錈嵯⑼闯猓┱摺?/p>

5）在此研究給第一劑的日期前4個(gè)月內接受過(guò)任何試驗性藥物者。

6）喝酒每周超過(guò)28單位酒精（1單位＝285ml啤酒或25ml烈酒或1玻璃杯葡萄酒）者。

7）每天吸煙超過(guò)10支或相等量的煙草者。

8）有證據表明其為藥物濫用者。

9）在研究前一個(gè)月獻過(guò)血，或打算在研究期間或研究結束后一個(gè)月內獻血或血液成分者。

10）研究者認為受試者有任何原因可能不會(huì )完成本研究者。

十五、為什么選擇男性受試者？

消除性別間的差異，避免受女性經(jīng)期及妊娠的影響。

十六、一般用非房室數學(xué)模型分析方法來(lái)估算藥代動(dòng)力學(xué)參數，為什么？

在生物等效性研究中，其主要藥代參數Cmax和Tmax均以實(shí)測值表示，AUC0→t以梯形法計算。用房室模型方法估算藥代參數時(shí)，采用不同的方法或軟件其值可能有較大差異。

十七、BE常用的軟件有哪些？

1）WinNonLin

2）DAS

3）研究者可根據具體情況選擇使用，但所用軟件必須經(jīng)確證并應在研究報告中注明所用軟件。

十八、等效判斷標準

采用主要藥代參數經(jīng)對數轉換后以多因素方差分析（ANOVA）進(jìn)行顯著(zhù)性檢驗，然后用雙向單側t檢驗和計算90％置信區間的統計分析方法來(lái)評價(jià)和判斷藥物間的生物等效性

關(guān)于方差分析

·方差檢驗是顯著(zhù)性檢驗，設定的無(wú)效假設是兩藥無(wú)差異，檢驗方式為是與否。

·在P<0.05時(shí)認為兩者差異有統計意義，但不一定不等效；

·在P>0.05時(shí)認為兩藥差異無(wú)統計意義，但并不能認為兩者相等或相近。

關(guān)于等效檢驗

·雙向單側t檢驗及（1~2α）%置信區間法是目前生物等效檢驗的唯一標準。

·SFDA規定：一般經(jīng)對數轉換后的受試制劑的AUC0→t在參比制劑的80％～125％范圍，受試制劑的Cmax在參比制劑的70％～143％范圍，判斷兩藥生物等效。

·如有必要時(shí)，應對Tmax經(jīng)非參數法檢驗，如無(wú)差異，可以認定受試制劑與參比制劑生物等效。

各國等效判斷標準比較

國家/地區

AUC標準（90%可信限）

Cmax標準（90%可信限）

中國

80~125%

80~125%

加拿大

80~125%

None（點(diǎn)估計）

EMEA

80~125%

75~133%

日本

80~125%

某些藥物更寬

WHO

80~125%

Cmax的可接受范圍可能比AUC寬

美國

80~125%

80~125%

南非

80~125%

75~133%

十九、出現Tmax不等效，Cmax等效，AUC等效或Cmax不等效，AUC等效時(shí)，怎么看？

目前比較肯定AUC對藥物吸收程度的衡量作用，而Cmax、Tmax依賴(lài)取樣時(shí)間的安排，用它們衡量吸收速率有時(shí)是不夠準確的，不適合用于具有多峰現象的制劑及個(gè)體變異大的試驗。故在評價(jià)時(shí)，若出現某些不等效特殊情況，需具體問(wèn)題加以具體分析。

二十、BE研究的臨床試驗報告

生物等效性研究臨床報告內容至少應包括以下內容

（1）實(shí)驗目的；

（2）生物樣本分析方法考察的數據，提供必要的圖譜；

（3）實(shí)驗設計和操作方法，包括全部受試者的資料、樣本例數、參比制劑、給藥劑量、服藥方法和采樣時(shí)間安排；

（4）受試者各時(shí)間點(diǎn)的藥物濃度、藥代參數和藥時(shí)曲線(xiàn)；

（5）采用的統計分析方法以及詳細統計過(guò)程和結果；

（6）服藥后的臨床不良反應觀(guān)察結果，受試者中途退出和脫落記錄及原因；

（7）生物利用度或生物等效性結果分析以及討論；

（8）參考文獻。