所有的危重病患者β-內酰胺類(lèi)抗生素都應采用持續輸注的方式給藥嗎？危重病患者中感染很常見(jiàn)，感染會(huì )導致ICU患者死亡率明顯升高和患者醫療費用增加。嚴重感染的治療手段之一是給予輸注抗生素，然而，由于較遲識別特異的微生物以及越來(lái)越多的多重耐藥病原體的播散，對臨床醫生來(lái)說(shuō)，給予患者充分的抗生素治療仍然是一個(gè)復雜的挑戰。 國際指南中推薦對合并致命性感染的患者早期給予廣譜抗生素治療，特別是予以聯(lián)合用藥。 然而，優(yōu)化危重病患者抗生素治療時(shí)也要考慮藥物的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)（PKs），特別是與腎廓清增加及廓清減少有關(guān)的藥物表觀(guān)分布容積增加，而藥物表觀(guān)分布容積的變化與循環(huán)中抗生素水平的改變有關(guān)，循環(huán)中抗生素濃度不足可能會(huì )導致治療失敗。β-內酰胺類(lèi)抗生素是重癥感染的一線(xiàn)治療藥物，當其血藥濃度超過(guò)病原體最低抑菌濃度的時(shí)間大于給藥間隔時(shí)間時(shí)，藥物治療效果最佳。當按標準給藥間隔給予危重病患者治療時(shí)，藥物的藥代動(dòng)力學(xué)特征會(huì )發(fā)生顯著(zhù)和無(wú)法預測的變化，而持續輸注β-內酰胺類(lèi)抗生素能使得幾乎所有患者快速實(shí)現體內血藥濃度超過(guò)病原體最低抑菌濃度的時(shí)間大于給藥間隔，甚至一些對抗生素治療不是那么敏感的病原體，比如銅綠假單胞菌和鮑曼不動(dòng)桿菌，也能達到上述目標，因此，我們應該對危重癥患者的每日用藥方案進(jìn)行優(yōu)化(圖1a)。但是，支持持續輸注抗生素與標準治療組相比也可改善預后的證據仍十分有限。
正因為如此，Abdul-Haziz等人進(jìn)行了一項研究，研究結果最近發(fā)表在了重癥監護醫學(xué)雜志上， 他們對不需要腎臟替代治療（RRT)的患者持續輸注β-內酰胺類(lèi)抗生素與標準的間斷給予抗生素的治療效果進(jìn)行了評價(jià)，比較了兩組患者中斷抗生素治療14天后的臨床治愈率。該研究總共招募了140名患者，與標準的抗生素間斷給藥組相比，抗生素持續輸注組患者的臨床治愈率更高(56% vs 34%,p=0.01)，無(wú)機械通氣時(shí)間更長(cháng)。 并且在治療的第1天和第3天，與間斷給藥組相比，抗生素持續輸注組中有更多患者達到合理用藥的目標（例如：兩次給藥間隔之間的血藥濃度均超過(guò)病原體最低抑菌濃度）（97% VS 70%, P<0.001)。>
那么我們應當對所有的危重感染患者均采用持續輸注β-內酰胺類(lèi)抗生素嗎？也許并不是！之前的研究中出現了充滿(mǎn)爭議的結果，盡管在某些亞組患者中，持續輸注β-內酰胺類(lèi)抗生素可能對患者有益。 在DALI研究數據庫中有一項研究納入了182名患者，該研究發(fā)現與間斷輸注抗生素組相比，持續輸注哌拉西林他唑巴坦或者美羅培南組患者30天存活率顯著(zhù)升高，但這一差異僅在呼吸系統感染的患者亞組中有統計學(xué)意義（86% vs 57%, P=0.01)。 實(shí)際上，盡管β-內酰胺類(lèi)抗生素對肺組織的穿透相對有限，對于呼吸機相關(guān)肺炎患者而言，頭孢他啶持續輸注與抗生素間隔給藥組相比，可在更短的時(shí)間內在肺內達到有效濃度，并且更易于對其藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)進(jìn)行預測。 而該研究同樣也表明與間斷給藥組相比，持續輸注β-內酰胺類(lèi)抗生素在重癥患者中治療效果更好（73% VS 35%, p=0.003)。 而在另一項針對由銅綠假單胞菌所致院內獲得性肺炎的研究中，持續輸注哌拉西林他唑巴坦僅在急性生理和慢性健康評估(APACHE)II評分大于17分的患者中顯示出較間斷給藥組更低的14天死亡率。 另一個(gè)影響危重病患者抗生素持續輸注治療效果的重要混雜因素是病原體的特征。 用標準間斷給予抗生素的方法足以消滅易感細菌，而且僅在那些對抗生素不敏感的菌株中存在β-內酰胺類(lèi)抗生素濃度不足風(fēng)險較高，比如說(shuō)，那些MIC值較高的病原體，但其MIC值仍然在國際指南推薦意見(jiàn)認為對抗生素治療有應答的范圍內。Lorente等人所開(kāi)展的一項回顧性研究的結果表明對于未合并腎衰竭的呼吸機相關(guān)肺炎患者的治療而言，與間斷給藥組相比，持續輸注哌拉西林他唑巴坦臨床治愈率更顯更高，但該治愈率的差異僅出現在分離得到的病原體MIC≥8mg/L時(shí)（ 15/17 vs 7/21, P=0.002)。 最后需要關(guān)注的是藥物蓄積，在一個(gè)大型感染患者的隊列研究中，研究者給予患者持續或者間斷輸注β-內酰胺類(lèi)抗生素，研究未發(fā)現兩組患者90天死亡率（74% vs 73%，P=0.61）或者臨床治愈率（52% VS 49%, P=0.56）有差異。然而，該研究并未測定患者體內的藥物濃度，并且納入了腎衰竭或者需要腎臟替代治療的患者，而上述因素與藥物蓄積相關(guān)，即使給予間斷給藥，這些患者體內抗生素濃度不足的風(fēng)險還是較低的，這是該研究的一個(gè)重大偏倚。 另外，極高濃度的β-內酰胺類(lèi)抗生素對危重病患者也是有害的，其潛在神經(jīng)系統并發(fā)癥的風(fēng)險可能會(huì )超過(guò)控制感染所帶來(lái)的獲益。
重要的是，盡管Abdul-Haizz的研究報道了持續輸注β-內酰胺類(lèi)抗生素在嚴重膿毒癥治療中可帶來(lái)巨大獲益，我們仍然需要對該研究的一些重要的局限予以闡明。 首先，這是一個(gè)開(kāi)放標簽的臨床試驗。知曉治療分配情況可能導致醫生對患者采用不同的治療方法，但更重要的是這可能會(huì )影響患者預后的評估。如果該研究能通過(guò)對分配方案不知情的裁決委員會(huì )對最后的結果進(jìn)行評價(jià)，那么其研究質(zhì)量則可顯著(zhù)提升。其次，該研究的作者并未對其分離得到病原體的真實(shí)MIC值進(jìn)行報道，而僅僅借鑒已經(jīng)發(fā)表的指南中病原體易感性的預測數據。而全世界不同地方同一病原體MIC值有很大差異，并且即使在同一地區的不同醫院或者同一醫院的不同時(shí)期該值均可有較大差異，這一事實(shí)對在臨床中實(shí)施該治療方法引發(fā)了一些嚴重的問(wèn)題。此外，超過(guò)三分之一臨床治愈的患者并未檢出病原體，這就限制了醫生對改善藥物療效所需血藥濃度的計算。再次，該研究的作者發(fā)現了很大一部分難以治療的病原體，而這不一定能反映易感模式不同的其他國家的病原體分布。 第四，該研究?jì)H對血漿中的藥物濃度進(jìn)行了測定，這種持續輸入的方法在處理如腦、腹腔或骨等藥物穿透性差的部位的感染時(shí)可能會(huì )受到限制。 另外，該研究中絕大部分為呼吸道感染，無(wú)法據此得出持續靜脈輸注對其他類(lèi)型的感染也可得到潛在獲益的結論。第五，對治療有應答者及治療失敗者中患者血藥濃度大于MIC值的時(shí)間超過(guò)100%給藥間隔時(shí)間的患者人數百分比是近似的。正因為如此，盡管抗生素持續輸注也許能帶來(lái)一些臨床獲益，但這些獲益似乎與更長(cháng)的抗生素暴露時(shí)間和更高的藥物濃度無(wú)關(guān)。與治療失敗組相比，臨床治愈患者的APACHE II的評分更低而且他們中更多的人接受了美羅培南治療。因此，疾病嚴重程度不同以及抗生素的抗菌譜和殺菌活性的不同也對不同治療組患者預后的差異產(chǎn)生影響。最后，沒(méi)有研究提供新出現的耐藥菌株和/或超級感染病原體相關(guān)的數據，盡管在臨床實(shí)踐中這一問(wèn)題極難解決，而治療這兩種并發(fā)癥可能也需要達到足夠的血藥濃度。
總之，大家仍然對危重病患者通過(guò)持續輸注β-內酰胺類(lèi)抗生素以?xún)?yōu)化其體內β-內酰胺類(lèi)抗生素的濃度這一概念非常感興趣，但是其目前尚未被有信服力的證據所證實(shí)。目前的證據表明最好對嚴重感染、腎功能正常和肺部感染患者采取這種治療策略，并且分離到或者懷疑的病原體對抗生素不敏感（圖1b)。未來(lái)需要針對持續輸注β-內酰胺類(lèi)抗生素對患者預后的影響進(jìn)行進(jìn)一步深入的研究，尤其是一些特殊情形，如患者接受腎臟替代治療或者腎衰竭等額外的混雜因素可能會(huì )進(jìn)一步改變機體內的藥物濃度。原文鏈接：https://yunpan.cn/ckfR69mJudgKL 訪(fǎng)問(wèn)密碼 455f
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