7小時(shí)前
結直腸癌（大腸癌，CRC）是對初始在結腸或直腸部位的組織發(fā)展形成的癌癥統稱(chēng)。它是僅次于乳腺癌和肺癌的第三大常見(jiàn)惡性腫瘤，患者占比高達9.4%，其中中國結直腸癌患者占全球31%。結腸癌導致的死亡人數在中國癌癥死亡人數排行榜中位列第五。不僅如此，在許多其他國家，早發(fā)性結直腸癌（年齡小于50歲人群）的發(fā)病率連年上升。
眾所周知，病從口入。飲食是直接影響健康和疾病狀態(tài)的一個(gè)重要因素。越來(lái)越多重要的流行病學(xué)和臨床前研究將長(cháng)期的飲食模式（如高脂肪飲食）與幾種類(lèi)型的癌癥聯(lián)系了起來(lái)，包括結直腸癌。然而，腸道上皮細胞對高脂肪飲食的適應是如何改變癌癥風(fēng)險仍是未知的。
腸上皮是由位于隱窩基底的Lgr5+腸道干細胞（ISC）維持，并產(chǎn)生腸內壁的多種特殊細胞類(lèi)型。這些快速更新的ISC通過(guò)平衡干細胞的自我更新和分化來(lái)協(xié)調腸道適應，以響應飲食改變的環(huán)境。腸道干細胞也是許多早期腸道腫瘤的起源細胞，與膳食營(yíng)養素、共生微生物和免疫細胞相互關(guān)聯(lián)。因此，了解飲食如何誘導腸道干細胞及其周?chē)煞值淖兓?，將有助于闡明結直腸癌發(fā)病的早期步驟。
近日，發(fā)表在《Cell Stem Cell》上的一項研究中，來(lái)自美國冷泉港實(shí)驗室、哈佛醫學(xué)院和麻省理工學(xué)院的研究團隊通過(guò)小鼠實(shí)驗發(fā)現，高脂肪飲食破壞了腸道微生物組、腸道干細胞和免疫系統之間相互作用的關(guān)系，導致免疫細胞對癌細胞樣細胞“視而不見(jiàn)”，從而為腫瘤生長(cháng)提供了溫床。通過(guò)飲食、藥物或改變腸道微生物組的組成有望增強癌癥免疫療法。
雖然，癌癥用來(lái)逃避免疫系統的幾種策略已得到充分研究，然而，科學(xué)家們對飲食如何影響腸道干細胞的腫瘤免疫識別知之甚少。
在正常情況下，免疫細胞在組織中巡邏，尋找并消除健康隱患。一些免疫細胞會(huì )尋找區分正常細胞和異常細胞的標簽。其中一種就是主要組織相容性復合體II類(lèi)，即MHC II類(lèi)。
T細胞通過(guò)抗原呈遞途徑識別抗原是觸發(fā)抗腫瘤免疫的主要機制。雖然主要組織相容性復合體I類(lèi)（MHCⅠ類(lèi)）抗原呈遞途徑介導的細胞毒性CD8+T細胞的激活在抗腫瘤免疫反應中起著(zhù)主要作用，但MHCⅡ類(lèi)介導的CD4+T細胞的激活也是腫瘤免疫的關(guān)鍵。細胞表面的MHC-II可以激活免疫系統來(lái)摧毀各種包括癌細胞的異常細胞。
為了探索高脂肪飲食如何干擾腸道干細胞中的免疫調節基因表達，研究人員檢查了從對照和高脂肪飲食喂養的小鼠中分離的Lgr5+腸道干細胞的mRNA測序數據。
他們發(fā)現，高脂肪飲食降低了腸上皮細胞（包括ISC）中MHC II類(lèi)基因的表達，而上皮MHC II類(lèi)表達的降低與腸道微生物組多樣性減少相關(guān)。
這就意味著(zhù)，這些標簽不會(huì )被免疫系統識別，因此異常細胞可以躲避免疫系統，并悄悄發(fā)展為腫瘤細胞。
為了深入了解能夠誘導上皮MHC II類(lèi)表達的微生物組成員，研究人員對分離自高脂肪喂養小鼠和對照組的糞便DNA進(jìn)行了測序比較。與之前的結果一致，高脂肪飲食誘導的肥胖導致了腸道微生物組失調，糞便中的細菌多樣性減少。在高脂肪飲食條件下顯著(zhù)減少的細菌包括螺桿菌屬（Helicobacter）。
為了確定螺桿菌在小鼠中的定植是否與腸上皮MHC II類(lèi)的表達相關(guān)，研究人員做了一個(gè)“骯臟室友”的實(shí)驗。他們將沒(méi)有這類(lèi)細菌的小鼠與正常小鼠關(guān)在一起。結果，“干凈”的小鼠被幽門(mén)螺桿菌感染，并產(chǎn)生更多的MHC-II標簽。
然后，研究人員又對無(wú)菌小鼠進(jìn)行糞便移植，再次證實(shí)螺桿菌定植與腸道上皮組織MHC II類(lèi)表達水平相關(guān)。
這些結果表明，上皮組織MHC II類(lèi)表達受腸道共生細菌（包括螺桿菌）的調控，并在高脂肪飲食反應中受到抑制。
這項研究同時(shí)提出了一種新的方法來(lái)促進(jìn)目前的癌癥免疫治療，即通過(guò)飲食、藥物或改變腸道微生物組組成，來(lái)增加MHC-II標簽的產(chǎn)生，從而幫助免疫系統識別并消滅癌細胞。
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