飲食是影響健康和疾病狀態(tài)的主要生活方式因素。大規模的流行病學(xué)和臨床前研究都將長(cháng)期飲食模式(如西方飲食和肥胖)與幾種癌癥，包括結直腸癌聯(lián)系起來(lái)。然而，腸道上皮對肥胖飲食的適應如何改變癌癥風(fēng)險仍是未知的。
小腸上皮細胞是由位于隱窩基底的Lgr5+的腸干細胞（ISCs）形成并維持的，并產(chǎn)生了腸道內壁的各種特殊細胞類(lèi)型。這些快速更新的ISCs通過(guò)平衡干細胞的自我更新和分化分裂來(lái)協(xié)調腸道的適應，以應對飲食引起的環(huán)境的變化。ISCs也是許多早期腸道腫瘤的起源細胞，了解飲食如何誘導ISCs及其周?chē)煞值淖兓?，可能有助于闡明大腸癌起始的早期步驟。
2021年9月15日，美國哈佛醫學(xué)院的?merH. Yilmaz等研究人員合作在《細胞—干細胞》雜志在線(xiàn)發(fā)表了篇為“Dietary suppression of MHC class II expression in intestinalepithelial cells enhances intestinal tumorigenesis”的文章，發(fā)現飲食對腸道上皮細胞MHC II類(lèi)表達的抑制會(huì )增強腸道腫瘤的發(fā)生。
（DOI: 10.1016/j.stem.2021.08.007）
為了探究高脂飲食(HFD)如何擾亂ISCs中免疫調節基因的表達，研究人員對照組和HFD喂養的小鼠中分離的Lgr5+ ISCs的mRNA進(jìn)行了測序分析，發(fā)現HFD可以抑制上皮組織主要組織相容性復合體II類(lèi)（MHC II類(lèi)）表達。而有趣的是，用激動(dòng)劑誘導的PPAR-δ（Lgr5+ ISCs中的關(guān)鍵調控因子）也沒(méi)有降低Lgr5+ ISCs中MHC II類(lèi)的表達，這表明HFD誘導的MHC II類(lèi)下調與ISCs中PPAR-δ無(wú)關(guān)。通過(guò)檢測瘦素受體缺陷(db/db)小鼠（一個(gè)在對照飲食中發(fā)展的單純肥胖模型）的MHC II類(lèi)蛋白表達，結果表明飲食誘導的改變抑制了ISCs中MHC II類(lèi)蛋白的表達，而不是肥胖本身。
（圖注：高脂飲食降低Lgr5+腸干細胞(ISCs) MHC II類(lèi)表達）
隨后，研究人員深入研究了MHC II類(lèi)表達的降低對腸內細胞功能的影響以及腸內環(huán)境改變MHC II類(lèi)表達的具體機制。通過(guò)構建腸上皮特異性MHC II類(lèi)缺失的小鼠來(lái)觀(guān)察ISCs的增殖或類(lèi)器官形成能力，發(fā)現Lgr5+ ISCs及其后代中MHC II類(lèi)蛋白的缺失并不影響ISCs啟動(dòng)類(lèi)器官的能力。然后，研究人員用廣譜抗生素治療小鼠，這消融了細菌多樣性，并大規模改變了群落組成，發(fā)現與HFD類(lèi)似，抗生素治療也伴隨Lgr5+ ISCs和腸道上皮中MHC II類(lèi)表達的降低，說(shuō)明上皮組織MHC II類(lèi)表達受腸道共生細菌的調控，并且在HFD時(shí)被抑制。
（圖注：腸道微生物組調節上皮MHC II類(lèi)表達）
最后，研究人員為了確定上皮性MHC II類(lèi)在腸道腫瘤發(fā)生中發(fā)揮的具體作用，建立了兩個(gè)遺傳小鼠模型，分別具有MHC II類(lèi)缺陷等位基因與MHC充足等位基因，通過(guò)內鏡引導注射系統給藥4-羥基他莫西芬(4-OHT)引發(fā)遠端結腸單個(gè)腫瘤。研究結果發(fā)現具Lgr5+ ISCs及其后代的MHC II類(lèi)缺失與更多的腸道腫瘤相關(guān)，表明在癌前ISCs中，HFD介導的MHC II類(lèi)表達減少或基因失活促進(jìn)了腸道腫瘤的形成。
（圖注：實(shí)驗機制圖）
總之，本篇文章發(fā)現，高脂飲食(HFD)降低了腸上皮細胞(包括ISCs)中MHC II類(lèi)基因的表達。HFD中上皮組織MHC II類(lèi)表達的下降與腸道菌群多樣性的減少有關(guān)，上皮組織MHC II類(lèi)表達受腸道菌群調控。ISC特異性的MHC II類(lèi)基因消融可自主增加腫瘤負擔。因此，HFD擾亂了微生物組-干細胞-免疫細胞之間的相互作用，從而導致了腸道腫瘤的發(fā)生。
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