本文來(lái)自微信公眾號：Nature自然科研（ID：Nature-Research），原文作者：Sara Reardon，頭圖來(lái)自：Fabio Buonocore | nature

在A(yíng)lysson Muotri的實(shí)驗室里，數百個(gè)芝麻大小的微型人腦漂浮在培養皿中，閃爍著(zhù)電活動(dòng)的火花。

這些微小的結構被稱(chēng)為大腦類(lèi)器官（brain organoid），是利用人體干細胞培養出來(lái)的，已經(jīng)成為許多實(shí)驗室研究大腦特性的常見(jiàn)工具。作為加州大學(xué)圣迭戈分校的一名神經(jīng)科學(xué)家，Muotri已經(jīng)找到了一些不同尋常的方式來(lái)部署大腦類(lèi)器官。他將類(lèi)器官與行走的機器人連接起來(lái)，用尼安德特人的基因修飾它們的基因組，將它們發(fā)射到國際空間站的軌道上，并將它們作為模型來(lái)開(kāi)發(fā)更像人類(lèi)的人工智能系統。和許多科學(xué)家一樣，Muotri暫時(shí)轉而研究新冠肺炎，利用大腦類(lèi)器官來(lái)測試藥物對新冠病毒的治療效果。

但有一項實(shí)驗比其他實(shí)驗引起了更多的關(guān)注。2019年8月，Muotri課題組在《細胞-干細胞》（Cell Stem Cell）上發(fā)表了一篇論文，報告創(chuàng )造出了能產(chǎn)生協(xié)調活動(dòng)波的人腦類(lèi)器官——類(lèi)似于在早產(chǎn)兒中看到的活動(dòng)波[1]。這些波持續了幾個(gè)月，直到課題組停止了實(shí)驗。

這種全腦協(xié)調的電活動(dòng)是大腦有意識的特性之一。該團隊的發(fā)現令倫理學(xué)家和其他科學(xué)家提出了一系列倫理和哲學(xué)問(wèn)題，即是否應該允許類(lèi)器官達到這種高級發(fā)育水平，“有意識”的類(lèi)器官是否可能有權享有其他細胞團所沒(méi)有的特殊待遇和權利，以及意識是否存在從零開(kāi)始被創(chuàng )造的可能性。

許多神經(jīng)科學(xué)家和生物倫理學(xué)家已經(jīng)設想過(guò)一個(gè)無(wú)身體而有自我意識的大腦了。就在幾個(gè)月前，耶魯大學(xué)的一個(gè)團隊宣布，他們至少部分恢復了死亡幾小時(shí)后的豬的大腦的活力。研究人員先取出豬腦，給它們注入化學(xué)“雞尾酒”，最后恢復了神經(jīng)元的細胞功能和傳遞電信號的能力[2]。

其他的實(shí)驗，如在小鼠大腦中添加人類(lèi)神經(jīng)元，引起了人們的質(zhì)疑；一些科學(xué)家和倫理學(xué)家認為，這些實(shí)驗不應該被允許開(kāi)展。

這些研究在兩群人中間拉開(kāi)了論戰：一方希望避免創(chuàng )造意識，另一方認為復雜的類(lèi)器官是研究破壞性人類(lèi)疾病的一種手段。Muotri和許多其他神經(jīng)科學(xué)家認為，人腦類(lèi)器官可能是理解自閉癥和精神分裂癥等人類(lèi)獨有病癥的關(guān)鍵，這些病癥不可能在小鼠模型中進(jìn)行詳細的研究。Muotri說(shuō)，為了實(shí)現這一目標，他和其他人可能需要刻意創(chuàng )造意識。

現在，研究人員呼吁制定一套類(lèi)似于動(dòng)物研究所采用的準則，指導研究人員以人道的方式使用大腦類(lèi)器官，并開(kāi)展其他可以實(shí)現意識的實(shí)驗。6月，美國國家科學(xué)、工程和醫學(xué)研究院?jiǎn)?dòng)了一項研究，目的是概括與大腦類(lèi)器官和人獸嵌合體（human–animal chimaera）相關(guān)的潛在法律及倫理問(wèn)題。

對于實(shí)驗室培養的大腦的擔憂(yōu)也凸顯了一個(gè)盲點(diǎn)：神經(jīng)科學(xué)家沒(méi)有商定一致的方法來(lái)定義和測量意識。如果沒(méi)有一個(gè)可行的定義，倫理學(xué)家擔心無(wú)法在實(shí)驗越界之前加以阻止。

目前的一批實(shí)驗可能會(huì )迫使科學(xué)家們做出決定。英國蘇塞克斯大學(xué)的認知神經(jīng)科學(xué)家Anil Seth說(shuō)，如果科學(xué)家們確信一個(gè)類(lèi)器官已經(jīng)獲得了意識，他們可能需要趕緊在理論上就意識的產(chǎn)生達成一致意見(jiàn)。但是，他說(shuō)如果一個(gè)人所持的理論推斷類(lèi)器官有意識，而另一個(gè)人的理論則推斷它沒(méi)有意識，那么任何關(guān)于意識已經(jīng)被創(chuàng )造出來(lái)的信心都會(huì )消失?！靶判脑诤艽蟪潭壬先Q于我們相信什么理論。這是一個(gè)循環(huán)?！?/p>

知覺(jué)狀態(tài)

創(chuàng )建一個(gè)意識系統可能比定義它要容易得多。研究人員和臨床醫生根據不同的目的，用許多不同的方式來(lái)定義意識，但很難將它們整合成一個(gè)齊整的操作性定義，來(lái)判定一個(gè)實(shí)驗室培養的大腦的狀態(tài)。 

醫生一般根據患者是否對疼痛或其他刺激作出反應，比如眨眼或退縮，來(lái)評估處于植物人狀態(tài)的患者的意識水平。例如，利用腦電圖（EEG）讀數，研究人員還可以測量大腦在被電脈沖刺激時(shí)的反應。一個(gè)有意識的大腦會(huì )顯示更為復雜、不可預測的電活動(dòng)，而如果是一個(gè)無(wú)意識的大腦，它的反應是簡(jiǎn)單、有規律的模式。

但這種測試可能無(wú)法充分探究一個(gè)人是否缺乏意識。在對處于昏迷或植物人狀態(tài)的人進(jìn)行的腦成像研究中，科學(xué)家們已經(jīng)表明，無(wú)反應的人可以顯示出一些讓人聯(lián)想到意識的大腦活動(dòng)——比如運動(dòng)腦區在被要求思考走路時(shí)的活動(dòng)[3]。

在發(fā)育中的人腦類(lèi)器官中，神經(jīng)元前體細胞（紅色）變成了神經(jīng)元（綠色），神經(jīng)元連接成網(wǎng)絡(luò )（白色）。來(lái)源：Muotri實(shí)驗室/加州大學(xué)圣迭戈分校。

無(wú)論在什么情況下，標準的意識醫學(xué)測試都很難適用于培養的腦細胞或離體的動(dòng)物大腦。當Muotri提出他的類(lèi)器官的放電模式和在早產(chǎn)兒中看到的一樣復雜時(shí)，人們不知道該如何看待這個(gè)問(wèn)題。一些研究人員認為早產(chǎn)兒的大腦活動(dòng)并不復雜，不足以被歸類(lèi)為有意識。而類(lèi)器官不能眨眼，也不能對痛苦的刺激做出反應，所以它們也通不過(guò)臨床意識測試。

相比之下，剛被殺的豬的完整大腦更有可能擁有產(chǎn)生意識的必要結構，并且具備它活著(zhù)時(shí)的記憶和經(jīng)歷所創(chuàng )造的神經(jīng)連接?！跋胂胍粋€(gè)已經(jīng)被這些東西填滿(mǎn)的大腦，很難想象它會(huì )變得空洞無(wú)物?！惫鸫髮W(xué)的哲學(xué)家和神經(jīng)倫理學(xué)家Jeantine Lunshof說(shuō)?！八鼈冊谒季S方面能做什么，我不知道，但肯定不是零?！盠unshof說(shuō)。像耶魯大學(xué)團隊那樣，讓死掉的大腦恢復部分生機，或許有可能恢復一定程度的意識，盡管科學(xué)家們煞費苦心地使用防止全腦活動(dòng)的化學(xué)阻斷劑來(lái)避免這種情況。

研究人員一致認為，他們需要認真對待這類(lèi)研究所帶來(lái)的這種可能性。2019年10月，加州大學(xué)圣迭戈分校召開(kāi)了一場(chǎng)會(huì )議，旨在為未來(lái)實(shí)驗建立和發(fā)布一個(gè)倫理框架，共有十幾位神經(jīng)科學(xué)家和哲學(xué)家以及一些學(xué)生和公眾參加。但最終論文已經(jīng)推遲了幾個(gè)月，部分原因是幾位作者無(wú)法就意識的基本要求達成一致意見(jiàn)。

越來(lái)越復雜

幾乎所有的科學(xué)家和倫理學(xué)家都認為，到目前為止，還沒(méi)有人在實(shí)驗室里創(chuàng )造出意識。但他們都在問(wèn)自己，要注意什么，哪些意識理論可能最相關(guān)。例如，根據一種叫做整合信息理論（integrated information theory）的觀(guān)點(diǎn)，意識是整個(gè)大腦神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò )連接有多密集的結果。彼此交互的神經(jīng)元越多，意識的程度就越高，這個(gè)量被稱(chēng)為“phi”。如果phi大于零，生物體就被認為是有意識的。 

根據該理論，大多數動(dòng)物都能達到這個(gè)門(mén)檻。美國西雅圖的艾倫腦科學(xué)研究所所長(cháng)Christof Koch不相信任何已有的類(lèi)器官能達到這個(gè)門(mén)檻，但他承認，一個(gè)更先進(jìn)的類(lèi)器官可能達到。

其他競爭性的意識理論要求感官輸入或跨多個(gè)腦區的協(xié)調電模式。例如，一種被稱(chēng)為全局工作空間理論（global workspace theory）的觀(guān)點(diǎn)認為，大腦的前額皮質(zhì)就像一臺計算機——處理感覺(jué)輸入并解釋它們，從而形成一種存在感。因為類(lèi)器官沒(méi)有前額皮質(zhì)，不能接受輸入，所以不能變得有意識。英國劍橋大學(xué)的發(fā)育生物學(xué)家Madeline Lancaster說(shuō)：“如果沒(méi)有輸入和輸出，神經(jīng)元之間可能也會(huì )有相互作用，但那并不一定意味著(zhù)任何像人類(lèi)思想一樣的東西?！?/p>

然而，將類(lèi)器官與器官連接起來(lái)，可能是一項相當簡(jiǎn)單的任務(wù)。2019年，Lancaster的團隊在小鼠脊柱和背部肌肉旁邊培養了人腦類(lèi)器官。當人腦類(lèi)器官的神經(jīng)與脊柱連接后，肌肉開(kāi)始自發(fā)收縮[4]。

英國劍橋大學(xué)的發(fā)育生物學(xué)家Madeline Lancaster在實(shí)驗室里使用類(lèi)器官研究大腦組織和疾病。來(lái)源：Felicity McCabe。

大多數類(lèi)器官只能復制大腦的一個(gè)部分——皮質(zhì)。但如果它們發(fā)育的時(shí)間足夠長(cháng)，并且使用正確的生長(cháng)因子，人類(lèi)干細胞就會(huì )自發(fā)地重現大腦的許多不同部分，然后開(kāi)始協(xié)調它們的電活動(dòng)。在2017年發(fā)表的一項研究中，哈佛大學(xué)的分子生物學(xué)家Paola Arlotta誘導干細胞發(fā)育成由許多不同類(lèi)型的細胞組成的大腦類(lèi)器官，其中包括像視網(wǎng)膜中的那些光敏細胞[5]。暴露在光線(xiàn)下時(shí)，類(lèi)器官中的神經(jīng)元開(kāi)始放電。但這些細胞保持活躍的事實(shí)并不意味著(zhù)類(lèi)器官可以看到和處理視覺(jué)信息，Arlotta說(shuō)。那僅僅意味著(zhù)它們可以形成必要的電路。

Arlotta和Lancaster認為他們的類(lèi)器官太原始了，不可能有意識，因為它們缺乏必要的解剖結構來(lái)創(chuàng )建復雜的腦電模式。不過(guò)，Lancaster還是承認，對于高級的類(lèi)器官來(lái)說(shuō)，這就要看具體定義了?！叭绻阏J為一只蒼蠅是有意識的，那么你可以想象一個(gè)類(lèi)器官也是有意識的?！彼f(shuō)。

不過(guò)，Lancaster和其他大多數研究人員認為，復活豬腦這類(lèi)對象比類(lèi)器官更容易產(chǎn)生意識。由神經(jīng)科學(xué)家Nenad Sestan領(lǐng)導的豬腦研究小組，目的是找到復活器官的新方法，而不是創(chuàng )造意識。研究人員能夠讓單個(gè)神經(jīng)元或神經(jīng)元組放電，并小心翼翼地試圖避免產(chǎn)生大范圍的腦電波。不過(guò)，當Sestan的團隊在其中一個(gè)大腦中看到貌似協(xié)調的腦電活動(dòng)時(shí)，他們立即停止了這個(gè)項目。即使在神經(jīng)學(xué)專(zhuān)家確認該模式與意識不一致后，為了以防萬(wàn)一，該小組還是對大腦進(jìn)行了麻醉。

Sestan還聯(lián)系了美國國立衛生研究院（NIH），尋求關(guān)于后續工作該如何展開(kāi)的指導意見(jiàn)。研究院的神經(jīng)倫理學(xué)小組，包括Lunshof和俄亥俄州克利夫蘭凱斯西儲大學(xué)的生物倫理學(xué)家Insoo Hyun，評估了這項工作，并一致認為Sestan應該繼續麻醉研究用的大腦。但該評估小組還沒(méi)有制定更通用的規定，也沒(méi)有例行要求對類(lèi)器官課題進(jìn)行生物倫理學(xué)評估，因為其成員認為意識是不太可能產(chǎn)生的。NIH也沒(méi)有就意識的定義達成一致?！斑@真的很靈活，每個(gè)人都有自己的定義，”Hyun說(shuō)，“如果不能確定我們說(shuō)的是同一件事，溝通就成了大問(wèn)題?！?nbsp;

神經(jīng)科學(xué)家Nenad Sestan使用BrainEx平臺來(lái)恢復離體豬腦的神經(jīng)活動(dòng)。來(lái)源：Jesse Winter for Nature。

定義模糊

有些人甚至認為，嘗試在任何一種實(shí)驗室維護的大腦中識別意識都是徒勞的。比利時(shí)列日大學(xué)的神經(jīng)學(xué)家Steven Laureys說(shuō)：“鑒于我們不了解意識，我們根本不可能說(shuō)出這些腦細胞束能思考或感知什么?！彼氏葘χ参锶诉M(jìn)行了一些基于成像的意識測量?！拔覀儾粦撎源??！彼f(shuō)，應該非常謹慎地開(kāi)展進(jìn)一步的研究。 

Laureys等人指出，類(lèi)器官的經(jīng)歷很可能與早產(chǎn)兒、成年人類(lèi)或豬的經(jīng)歷有很大不同，不能直接比較。此外，類(lèi)器官中的結構可能過(guò)小，無(wú)法準確測量其活動(dòng)，而類(lèi)器官的腦電模式與早產(chǎn)兒大腦的相似性可能只是巧合。其他從事大腦類(lèi)器官研究的科學(xué)家也同意Laureys的觀(guān)點(diǎn)，即一個(gè)系統是否有意識的問(wèn)題可能是無(wú)法回答的。許多人完全回避這個(gè)觀(guān)點(diǎn)?！拔也恢罏槭裁次覀円獑?wèn)這個(gè)問(wèn)題，因為這個(gè)系統不是人類(lèi)的大腦，”斯坦福大學(xué)的神經(jīng)科學(xué)家Sergiu Pas?a說(shuō)，“它們是由神經(jīng)元組成的，神經(jīng)元有電活動(dòng)，但我們必須仔細思考如何比較它們?！?/p>

Muotri希望他的類(lèi)器官系統至少在某些方面可以與人類(lèi)大腦相媲美，這樣他就可以研究人類(lèi)的疾病并找到治療方法。他有個(gè)人動(dòng)機：他14歲的兒子患有癲癇和自閉癥?！八纳钪谐錆M(mǎn)困難?！盡uotri說(shuō)。大腦類(lèi)器官是一個(gè)很有前景的研究通道，因為它們再現了大腦連接的最早階段，這在人類(lèi)胚胎發(fā)育時(shí)是不可能研究的。但他說(shuō)，在沒(méi)有一個(gè)功能完備的大腦的情況下研究人類(lèi)大腦疾病，就像研究一個(gè)不產(chǎn)生胰島素的胰腺一樣?！盀榱诉_到這個(gè)目的，我需要一個(gè)真正類(lèi)似于人腦的大腦類(lèi)器官模型。我可能需要一個(gè)會(huì )變得有意識的類(lèi)器官?！?/p>

Muotri說(shuō)，他不知道使用哪種定義來(lái)判定一個(gè)類(lèi)器官是否達到意識狀態(tài)。他說(shuō)，在某一刻，類(lèi)器官甚至可能幫助研究人員回答關(guān)于大腦如何產(chǎn)生意識狀態(tài)的問(wèn)題。例如，加州大學(xué)圣迭戈分校的數學(xué)家Gabriel Silva正在研究Muotri的類(lèi)器官的神經(jīng)活動(dòng)，以開(kāi)發(fā)一種描述大腦如何產(chǎn)生意識的算法[6]。他的項目由微軟提供部分資助，目標是創(chuàng )造一個(gè)像人類(lèi)意識一樣工作的人工系統。

目前，無(wú)論是美國還是歐洲，都沒(méi)有阻止研究人員創(chuàng )造意識的規定。美國國家科學(xué)院評估小組計劃在明年初發(fā)布一份報告，概述最新的研究情況，并對是否需要出臺規定做出判斷。成員們計劃考慮的問(wèn)題包括：是否需要征得一個(gè)人的同意才能將其細胞培養成大腦類(lèi)器官；如何人道地研究和處置類(lèi)器官等。國際干細胞研究學(xué)會(huì )也在制定類(lèi)器官指南，但沒(méi)有涉及意識問(wèn)題，因為它認為相關(guān)研究還不成熟。 

Hyun說(shuō)，美國國立衛生研究院神經(jīng)倫理學(xué)小組還沒(méi)有看到任何要創(chuàng )造復雜、有意識的類(lèi)器官的研究計劃——如果出現這類(lèi)研究，就意味著(zhù)必須制定新的指南。Muotri說(shuō)，他不知道還有誰(shuí)想刻意創(chuàng )造有意識的類(lèi)器官，雖然根據某些定義，一個(gè)足夠復雜的類(lèi)器官可能會(huì )偶然達到意識狀態(tài)。

不過(guò)，Muotri等人表示，他們還是歡迎一些指導方針——包括要求科學(xué)家說(shuō)明他們使用的人腦類(lèi)器官的數量；只用于不能以任何其他方式進(jìn)行的研究；限制可能對它們造成的痛苦程度；人道地處置它們。

提前制定這樣的指南，將有助于研究人員權衡創(chuàng )造意識實(shí)體的成本和收益。許多研究人員強調，這種實(shí)驗有可能帶來(lái)重要的洞察?！坝幸恍┱嬲幸庾R的人患了神經(jīng)系統疾病，但沒(méi)有治療方法?！盠ancaster說(shuō)?！叭绻覀冋娴囊驗檎軐W(xué)思想實(shí)驗而停止了所有這些研究，”她補充道，“那將會(huì )對那些確實(shí)需要某種新型治療方法的實(shí)際人類(lèi)非常不利?！?/p>

然而，治療方法仍可在使用小鼠干細胞制成的大腦類(lèi)器官或正常的動(dòng)物模型中進(jìn)行測試。這樣的實(shí)驗也可以為圍繞人體類(lèi)器官的倫理應用的討論提供信息。例如，Hyun希望看到研究人員將小鼠大腦類(lèi)器官的腦電圖模式與活體小鼠的腦電圖模式進(jìn)行比較，這或許能揭示人體類(lèi)器官能在多大程度上再現人類(lèi)大腦。

Muotri認為研究人體類(lèi)器官和研究實(shí)驗室小鼠幾乎沒(méi)有區別?！拔覀冊谘芯恐惺褂玫氖怯幸庾R的動(dòng)物模型，但這沒(méi)有任何問(wèn)題?！彼f(shuō)，“我們需要向前進(jìn)，如果最后類(lèi)器官變得有意識，說(shuō)實(shí)話(huà)，我不認為那是一個(gè)大問(wèn)題?！?/p>

參考文獻：

1. Trujillo, C. A. et al. Cell Stem Cell 25, 558–569 (2019).

2. Vrselja, Z. et al. Nature 568, 336–343 (2019).

3. Monti, M. M. et al. N. Engl. J. Med. 362, 579–589 (2010).

4. Giandomenico, S. L. et al. Nature Neurosci. 22, 669–679 (2019).

5. Quadrato, G. et al. Nature 545, 48–53 (2017).

6. Silva, G. A., Muotri, A. R. & White, C. Preprint at biorXiv https://doi.org/10.1101/2020.07.28.225631 (2020).

原文以Can lab-grown brains become conscious?為標題發(fā)表在 2020年10月27日的《自然》評論版塊

本文來(lái)自微信公眾號：Nature自然科研（ID：Nature-Research），原文作者：Sara Reardon