當扁豆大小的神經(jīng)細胞在實(shí)驗室培養皿中生長(cháng)時(shí)，它們開(kāi)始發(fā)出有節奏的電信號。在《細胞干細胞》近日發(fā)表的一項研究中，研究人員發(fā)現，從人類(lèi)干細胞中培育的大腦類(lèi)器官產(chǎn)生的腦電波，隨著(zhù)發(fā)育的進(jìn)展變得更加復雜，并在微型大腦中形成功能神經(jīng)回路。而且這些腦電波與人類(lèi)嬰兒發(fā)育大腦中的某些特征相同。

科學(xué)家們用發(fā)育了功能性神經(jīng)網(wǎng)絡(luò )的干細胞創(chuàng )造出的微型大腦，盡管大小只有人類(lèi)大腦的一百萬(wàn)分之一，但它們是第一個(gè)被觀(guān)察到產(chǎn)生類(lèi)似早產(chǎn)嬰兒腦電波的大腦類(lèi)器官，這項研究可以幫助科學(xué)家更好地理解人類(lèi)大腦的發(fā)育。

圖 | 10個(gè)月大的人類(lèi)大腦類(lèi)器官（來(lái)源：MUOTRI LAB, UCSD）

“我們在離體環(huán)境下看到的神經(jīng)活動(dòng)水平是前所未有的，”加州大學(xué)圣迭戈分校的生物學(xué)家Alysson Muotri說(shuō)?！拔覀冸x建立一個(gè)能夠生成復雜神經(jīng)網(wǎng)絡(luò )早期階段的模型又近了一步?！?/p>

Muotri說(shuō)：“你可以用大腦類(lèi)器官做一些事，包括了解正常的人類(lèi)神經(jīng)發(fā)育、疾病建模、大腦進(jìn)化、藥物篩選，甚至是人工智能?！?/p>

大腦類(lèi)器官

人腦細胞的三維球體被稱(chēng)為大腦類(lèi)器官，是人腦相對簡(jiǎn)單的模型。盡管很簡(jiǎn)單，但這些容易獲得的類(lèi)器官已經(jīng)提供了一個(gè)更好的方法，讓科學(xué)家們來(lái)研究大腦是如何形成的，以及這個(gè)過(guò)程是如何出錯的。

雖然在這些球狀類(lèi)器官中發(fā)現的基因表達、細胞類(lèi)型和發(fā)育中的人類(lèi)大腦有相似之處，但尚不清楚它們是否是探索神經(jīng)網(wǎng)絡(luò )形成的合適模型。

在這項最新研究中，研究人員培養出的大腦類(lèi)器官，由人類(lèi)多功能干細胞分化而來(lái)。通過(guò)將干細胞置于模擬大腦發(fā)育環(huán)境的培養環(huán)境中，干細胞分化成不同類(lèi)型的腦細胞，并組織成類(lèi)似于發(fā)育中的人腦的三維結構。

此前，科學(xué)家們已經(jīng)成功培育出與人類(lèi)大腦相似的類(lèi)器官，然而，之前的模型都沒(méi)有開(kāi)發(fā)出類(lèi)似人類(lèi)的功能神經(jīng)網(wǎng)絡(luò )。當神經(jīng)元成熟并相互連接時(shí)，網(wǎng)絡(luò )就出現了，它們對大多數大腦活動(dòng)都是必不可少的。

在這項研究中，Muotri和他的同事設計了一個(gè)更好的方法來(lái)培養干細胞，包括優(yōu)化培養基配方。這些調整使得它們的類(lèi)器官比以前的模型更加成熟。研究人員誘導干細胞形成構成大腦外層的一些神經(jīng)元，在10個(gè)月的時(shí)間里培養了數百種類(lèi)器官。這些皮質(zhì)類(lèi)器官在實(shí)驗室的培養皿中生長(cháng)，培養皿中裝有沿底部排列的電極陣列，讓科學(xué)家能夠在類(lèi)器官發(fā)育時(shí)監測其電活動(dòng)。

研究小組在大約兩個(gè)月的時(shí)候就開(kāi)始探測到來(lái)自于類(lèi)器官的腦電波。Alysson Muotri說(shuō)，在4到6個(gè)月的時(shí)間里，實(shí)驗室培養的細胞電活動(dòng)達到了“前所未有”的水平。他說(shuō)，這些信號表明，類(lèi)器官中的神經(jīng)元已經(jīng)建立了數十億個(gè)連接。

圖 | 人腦類(lèi)器官的橫截面（來(lái)源：MUOTRI LAB, UCSD）

9個(gè)月大時(shí)，這些類(lèi)器官表現出與新生兒大腦活動(dòng)相呼應的腦電活動(dòng)。為了研究了類(lèi)器官腦電波和人腦之間可能存在的相似之處，研究小組通過(guò)收集24 - 38周早產(chǎn)兒的腦電圖數據，訓練了一個(gè)機器學(xué)習算法，根據腦電圖檢測到的神經(jīng)活動(dòng)來(lái)確定受試者的年齡。當研究小組向計算機輸入來(lái)自大腦類(lèi)器官的信息時(shí)，它無(wú)法將多電極陣列收集到的類(lèi)器官腦電圖數據區分開(kāi)來(lái)。

“類(lèi)器官的進(jìn)化方式與人類(lèi)嬰兒的大腦相同，9個(gè)月時(shí)達到了與新生兒相似的水平?！盡uotri說(shuō)。

“由成纖維細胞發(fā)展而來(lái)的類(lèi)器官的想法真的很令人興奮，它將為我們提供一些病人特異性的信息，”斯坦福大學(xué)的電生理學(xué)家John Huguenard說(shuō)，他沒(méi)有參與這項研究?！拔覍λ麄兯吹降幕顒?dòng)的性質(zhì)不太感興趣。但這是一個(gè)信號，表明他們正在朝著(zhù)正確的方向前進(jìn)，不過(guò)我們還沒(méi)有完全走到這一步?！?/p>

接近人類(lèi)的大腦

不過(guò)，Muotri認為，這些類(lèi)器官不太可能具有意識等精神活動(dòng)?！斑@個(gè)類(lèi)器官仍然是一個(gè)非常初級的模型——沒(méi)有大腦的其他部分和結構。所以這些腦電波可能與真實(shí)大腦中的活動(dòng)沒(méi)有任何關(guān)系?！?/p>

研究人員表示，盡管這些類(lèi)器官可以在實(shí)驗室里存活數年，但它們的腦電活動(dòng)在9個(gè)月左右趨于穩定。要使類(lèi)器官得到更進(jìn)一步的發(fā)展，還需要更多的改進(jìn)。

Muotri說(shuō)：“在未來(lái)，我們可能會(huì )得到一些非常接近人類(lèi)大腦中控制行為、思想或記憶的信號。但我不認為現在有任何證據表明我們獲得了任何這些（信號）?！?/p>

“作為一名科學(xué)家，我想越來(lái)越接近人類(lèi)的大腦，”Muotri說(shuō)?！拔蚁脒@么做，因為我看到了其中的好處。我可以幫助有神經(jīng)疾病的人，給他們更好的治療和更好的生活質(zhì)量。但這要由我們來(lái)決定極限在哪里，可能是技術(shù)還沒(méi)有準備好，或者我們不知道如何控制技術(shù)。這是關(guān)于CRISPR嬰兒同樣的討論，這就是為什么我們有道德委員會(huì )來(lái)代表社會(huì )的所有部分?！?/p>

“這是一份有趣的報告，將捕捉到早產(chǎn)兒的正常大腦活動(dòng)與類(lèi)器官活動(dòng)腦電圖進(jìn)行比較，但我認為我們必須謹慎對待?！奔又荽髮W(xué)舊金山分校干細胞生物學(xué)家Arnold Kriegstein表示，他并沒(méi)有參與這項工作。他解釋說(shuō)，與在體內發(fā)育的大腦不同，這些類(lèi)器官缺乏與大腦其他區域的連接，也缺少抑制神經(jīng)元，而抑制神經(jīng)元是人腦腦電圖活動(dòng)的主要基礎。這些問(wèn)題引發(fā)了關(guān)于這些腦電活動(dòng)背后的機制問(wèn)題，以及這些回路的形成是否與真正的皮層有任何相似之處。

俄亥俄州哥倫布市全國兒童醫院的神經(jīng)學(xué)家Mark Hester 說(shuō)，這項研究“為分析這些神經(jīng)網(wǎng)絡(luò )是如何形成的提供了一個(gè)初步框架”。重要的是要記住，這些類(lèi)器官并不是真實(shí)存在的，而僅僅是一個(gè)模型?！拔覀兛吹降牟皇且粋€(gè)微型大腦?！?/p>

展望未來(lái)，該團隊的目標是進(jìn)一步改善類(lèi)器官，并利用它們來(lái)了解與神經(jīng)網(wǎng)絡(luò )故障相關(guān)的疾病，如自閉癥、癲癇和精神分裂癥。Muotri和他的同事正在探索增加復雜性的方法，可能是通過(guò)增加更多類(lèi)型的細胞或血液供應?？茖W(xué)家們正在刺激這些類(lèi)器官，傳遞類(lèi)似于神經(jīng)元可能從其他大腦區域或外部世界接收到的信號，這些信號是已知的塑造大腦發(fā)育的力量。