本文來(lái)自微信公眾號：原理（ID：principia1687），原標題《一個(gè)關(guān)于基因如何控制身高的里程碑式進(jìn)展》，作者：糖獸
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2008年，《自然》雜志刊登了一篇報道，稱(chēng)從近一個(gè)世紀以來(lái)的那些對同卵、異卵雙胞胎進(jìn)行的研究來(lái)看，人的身高80%～90%靠遺傳。這些研究都清晰地表明，身高在很大程度上由基因決定，是一個(gè)遺傳率非常高的性狀。這意味著(zhù)，如果說(shuō)人口中最高的那5%和最矮的那部分人之間相差了29厘米，那么其中的27厘米可能都歸結為遺傳因素。
然而當時(shí)，有三個(gè)研究小組進(jìn)行了一項共涉及3萬(wàn)多人（當時(shí)的最大規模）的全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS，旨在基因組范圍內尋找群體內與某種性狀或疾病相關(guān)的共同遺傳變異），研究人員找到了40多個(gè)與身高差異相關(guān)的基因變異，卻發(fā)現這些基因變異對身高的影響實(shí)則非常微小，總的來(lái)說(shuō)，它們只占了身高遺傳率的5%多一點(diǎn)。
那么缺失的遺傳率都哪里去了呢？這讓許多遺傳學(xué)家感到困惑，并因此出現了許多的猜測。
有人認為，GWAS研究遺漏了一些罕見(jiàn)的基因變異，以及基因與基因間的相互作用；還有人認為過(guò)去的那些雙胞胎研究中可能存在錯誤。但是，還有一部分科學(xué)家認為，這可能是因為大部分與身高這一性狀相關(guān)的基因尚未被發(fā)現，隨著(zhù)時(shí)間的推移，越來(lái)越多的相關(guān)基因或許就會(huì )慢慢出現。
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昆士蘭大學(xué)的遺傳學(xué)家Peter Visscher就是秉承最后的那種樂(lè )觀(guān)觀(guān)點(diǎn)的人之一，他認為，這項研究的關(guān)鍵在一定程度上在于找到更多影響微小的基因變異，而要找出這些微弱的信號，他們需要研究大量人群的DNA。
2010年，Visscher領(lǐng)導的研究團隊對近3925名英國人進(jìn)行了全基因組關(guān)聯(lián)研分析，評估了一種被稱(chēng)為單核苷酸多態(tài)性（SNP）的共同基因標記與個(gè)人身高之間的相關(guān)性。為了檢驗這種相關(guān)性，他們并沒(méi)有像此前的一些類(lèi)似研究那樣對每個(gè)SNP進(jìn)行單獨測試，而利用一種被稱(chēng)為統計估計的方法，同時(shí)測試每個(gè)人的近30萬(wàn)個(gè)SNP。研究結果表明，共同的SNP可以解釋45%的人群身高差異，鑒于“身高80%靠遺傳”，這意味著(zhù)這達到了遺傳率的一半以上。
到了2018年，Visscher團隊與一個(gè)名為GIANT的全球聯(lián)盟合作，匯集了70萬(wàn)人的DNA數據，識別出了3290個(gè)與身高相關(guān)的獨立SNP，發(fā)現這些SNP可以解釋25%的身高差異。
現在，一項史無(wú)前例的大規模研究，為這一課題帶來(lái)了里程碑式的進(jìn)展。
包括Visscher在內的一個(gè)國際遺傳學(xué)家團隊通過(guò)201項GWAS研究，收集到了410多萬(wàn)個(gè)歐洲血統的人的基因組數據，確定了約9900個(gè)可解釋遺傳變異對身高影響的DNA標記，總共可解釋40%的身高差異。研究人員認為，位于這些標記附近的其他標記，很可能可以解釋另外的10%的身高差異。
然而即便如此，這一數值仍然低于此前雙胞胎研究中所預測的80%。
2019年，Visscher的研究小組利用一小部分人的全基因組測序數據，發(fā)現一些罕見(jiàn)的基因變異（即100人中少于1人攜帶的基因變異）應該可以解釋剩下的30%的身高變異。目前，這一結果已經(jīng)被提交到提交到了生物學(xué)的預印網(wǎng)站bioRxiv上，研究團隊正在對結果進(jìn)行進(jìn)一步修改?；蛟S在不遠的將來(lái)，我們就能對基因對身高的影響有進(jìn)一步的認識。
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對于這樣的結果，一些遺傳學(xué)家表示這正如他們所料——一旦基因樣本足夠大，那么這些缺失的基因變異就會(huì )被補全。然而，也有科學(xué)家對這項研究的結果不甚滿(mǎn)意——他們認為這項研究確定的只是與影響身高的基因有關(guān)的標記，而非基因本身，而很少有與身高相關(guān)的DNA標記是與那些明確能改變身高的特定基因相關(guān)的。
盡管如此，新的發(fā)現為追蹤這些基因帶來(lái)了希望。這9900多個(gè)標記是出現在基因組的30%左右的部分，許多都聚集在已知含有與生長(cháng)有關(guān)的基因區域，而不是隨機地分布在整個(gè)基因組中，這就減輕了識別特定基因和弄清它們的作用的難度。
如果可以確認所有缺失的這些基因與其他性狀和疾病的關(guān)系，并延伸到其他血統的人群中去，那么這項研究結果或許將能預示著(zhù)新的生物學(xué)，幫助個(gè)性化醫療的發(fā)展，并更準確地評估人們的患病風(fēng)險。
參考來(lái)源：
https://www.sciencemag.org/news/2020/11/landmark-study-resolves-major-mystery-how-genes-govern-human-height
https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/9070/presentation/1956
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30124842/#affiliation-1
https://www.nature.com/articles/ng.608
https://www.nature.com/news/2008/081105/full/456018a.html#B2
https://www.biorxiv.org/content/10.1101/588020v1
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