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來(lái)自美國加州大學(xué)舊金山分校和紀念斯隆-凱特琳癌癥中心等機構的研究人員最新研究開(kāi)發(fā)出一種潛在的抗癌藥物Rapalink，利用一種獨特的策略阻斷mTOR，在動(dòng)物試驗中，這種藥物能夠降低對較早一代mTOR抑制劑產(chǎn)生耐藥性的腫瘤大小。
哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammalian TargetOf Rapamycin，mTOR）是蛋白激酶家族中的一員，是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，在細胞中mTOR以mTOR復合物1（mTOR complex，mTORC1）和mTORC復合物2（mTORcomplex，mTORC2）的催化亞基形式存在，這兩種復合物參與細胞基因轉錄、蛋白質(zhì)翻譯起始、核糖體生物合成、細胞凋亡等過(guò)程。mTOR信號通路調控異常與腫瘤發(fā)生密切相關(guān)，以mTOR信號通路中的各種信號分子為靶點(diǎn)設計mTOR抑制劑可以有效阻斷各種生長(cháng)因子異常信號的轉導，從而抑制腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。傳統的第一代mTOR抑制劑主要包括雷帕霉素及與其結構類(lèi)似的大分子坦西莫斯、依維莫司等，在治療包括腎癌和乳腺癌在內的一些癌癥中取得一些成功。第二代mTOR抑制劑被稱(chēng)為ATP競爭性mTOR激酶抑制劑，設計的mTORC1/mTORC2所有激酶依賴(lài)性作用，因此阻斷PI3K/AKT信號反饋激活，而不像傳統mTOR抑制劑僅針對mTORC 1，當前正在臨床試驗中接受評估。
然而腫瘤在有效治療幾個(gè)月或幾年后能夠對第一代mTOR抑制劑產(chǎn)生耐藥性，而且很可能也會(huì )對第二代mTOR抑制劑產(chǎn)生耐藥性，這是分子靶向癌癥治療藥物的一個(gè)常見(jiàn)問(wèn)題，為解決這個(gè)問(wèn)題，美國加州大學(xué)舊金山分校和紀念斯隆-凱特琳癌癥中心等機構的研究人員考慮開(kāi)發(fā)第三代mTOR抑制劑而不用等待病人對最新的最新的治療藥物產(chǎn)生耐藥性。
研究人員設計了一種結合到mTOR兩個(gè)位點(diǎn)上的抑制劑，通過(guò)將一種第一代mTOR抑制劑與一種第二代mTOR抑制劑連接在一起，得到一種可以結合到mTOR兩個(gè)位點(diǎn)上的新型mTOR抑制劑Rapalink，能夠更牢固的結合到mTOR上，即便是它含有阻止較為簡(jiǎn)單的抑制劑結合的突變，這種雙功能抑制劑也能夠抓牢mTOR。其研究結果證實(shí)即使腫瘤細胞對早期的抑制劑產(chǎn)生耐藥性，Rapalink也能夠進(jìn)入腫瘤細胞內部，關(guān)閉mTOR信號；隨后在動(dòng)物實(shí)驗中測試了Rapalink抑制腫瘤生長(cháng)的能力，結果發(fā)現其可降低對第一代或第二代mTOR抑制劑產(chǎn)生耐藥性的腫瘤大小。
參考文獻：
1.Vanessa S. Rodrik-Outmezguine, et al.Overcoming mTOR resistance mutations with anew-generation mTOR inhibitor.Nature (2016).doi:10.1038/nature17963
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