于子惠 吉林大學(xué)衛生學(xué)院2011屆
于建成 煙臺于建成中醫診所
摘要：哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白復合體（mammalian target of rapamycincomplex，mTORC）在細胞內可以調節基因表達、細胞增殖與存活、細胞遷移、血管生成和新陳代謝等重要生理活動(dòng)。根據組成蛋白的不同分為mTORC1和mTORC2，其中mTORC2的組成蛋白主要有Rictor，mSin1，mSLT8和Protor等。mTORC2可調控胚胎發(fā)育、細胞骨架重組與細胞遷移及蛋白質(zhì)合成等過(guò)程，并作用于A(yíng)kt、PKC、SGK等形成信號通路。并且隨著(zhù)研究的深入，在腫瘤中可觀(guān)察到異常的mTOR信號通路，同時(shí)發(fā)現mTORC2在多種腫瘤中存在異常的活化。因此，對mTORC2的具體分子機制的研究，可能為相關(guān)的靶向抑制藥物的研究乃至腫瘤治療提供新思路。本綜述將介紹mTORC2的基本結構、主要功能、參與的信號通路，以及腫瘤治療中的靶向藥物的研究進(jìn)展。
1. mTORC2 概述
1.1.mmTORC2 的基本結構
1991年在酵母中發(fā)現了可作為雷帕霉素（rapamyicn）靶蛋白的TOR基因，它屬于PI3K相關(guān)蛋白激酶家族［1］。作為一種不典型的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶,因受FRB結構域的影響，TOR基因能實(shí)現信號轉導及磷酸化底物的Ser/Thr等功能。FKBP-rapamycin復合物位于FRB結構域中，當雷帕霉素與其細胞內受體FK506結合蛋白12結合時(shí)，可以起到連接的作用。其有兩種mTOR復合物，根據組成蛋白的不同分為mTORC1和mTORC2。mTOPC1的組成蛋白主要有Raptor，mSLT8，PRAS40和Deptor等，負責蛋白質(zhì)合成的調節和細胞周期進(jìn)程；而mTORC2的組成蛋白主要有Rictor，mSin1，mSLT8和Protor等，負責維持肌動(dòng)蛋白細胞骨架組織和細胞存活。mTORC2在實(shí)現這些功能時(shí)受生長(cháng)因子、營(yíng)養素、能量、應激狀態(tài)等影響［2］。
mTORC2的各組成蛋白調控著(zhù)不同的生命過(guò)程。在真核生物中保守性較弱的Rictor作為mTORC2的基礎組成蛋白，也能與底物結合。雷帕霉素能夠致使mTORC1功能下降的原因是解除了mTOR與Raptor的結合。因為雷帕霉素不影響mTOR-Rictor復合物的形成，一般情況下雷帕霉素并不能影響mTORC2的活性。值得關(guān)注的是，Rictor和Raptor的含量在哺乳動(dòng)物細胞中呈反比關(guān)系［3］，其意義還有待闡明。實(shí)驗表明，Rictor可能與Cullin-1和Rbx1等E3泛素連接酶家族的功能有關(guān)，因為RictorThr1135位點(diǎn)的磷酸化可以阻斷它與Cullin-1的相互作用，使得Rictor/Cullin復合物無(wú)法將SGK1泛素化［4］。mLST8的功能是維持Rictor與mTOR的相互作用，還能與Rictor共同參與調節Akt和PKCα疏水基的磷酸化。Deptor是mTOR相關(guān)蛋白，其表達受到mTORC1和mTORC2的負調控［5］。
1.2.mTORC2的基本功能
1.2.1.mTORC2調控胚胎發(fā)育
mTORC2是調節胚胎和胚外組織發(fā)育的重要復合物。mTORC2在胚胎發(fā)生過(guò)程中，受到生長(cháng)因子刺激可磷酸化Akt Ser473。Akt是細胞內重要的調節因子，它調控著(zhù)基因表達、細胞增殖與存活、細胞遷移、血管生成和新陳代謝等重要生理活動(dòng)。實(shí)驗表明，在小鼠胚胎內，小鼠受精卵接受shRNA處理后Rictor的表達受到了抑制，卵裂率極低，Akt活性也顯著(zhù)降低。同樣方法處理單細胞期胚胎，受精卵在G2期時(shí)分裂受到了抑制，正常的有絲分裂無(wú)法進(jìn)行，并且無(wú)法由單細胞期進(jìn)入二細胞期。若將動(dòng)物中的Rictor或Sin1完全敲除，呈現出相似的胚胎致死的表型［6,7］。
1.2.2. mTORC2調控細胞骨架重組與細胞遷移
TORC2介導肌動(dòng)蛋白細胞骨架的組裝是受Rom2、Ypk2等調節因子的影響，Rom2是Rho1和Rho2的鳥(niǎo)嘌呤核苷酸交換因子，而Ypk2則屬于A(yíng)GC 激酶。TORC2參與肌動(dòng)蛋白細胞骨架的重組的調節機制是通過(guò)激活RholGTPase開(kāi)關(guān)，PKG被活化的Rho1激活，繼而MAPK通路被激活。實(shí)驗證明，提高Rictor的表達量可提高PKCα的活性［8］。目前研究發(fā)現，質(zhì)膜中
PIP3的合成可通過(guò)Rac1活化而激動(dòng)，并進(jìn)一步促進(jìn)了肌動(dòng)蛋白細胞骨架重組［9］，但mTOPC2調節肌動(dòng)蛋白細胞骨架重組裝具體過(guò)程有待進(jìn)一步探索。此外，能與mTOR復合物結合的Rho-GEF P-Rex1，依賴(lài)mTORC2在受到亮氨酸刺激后促進(jìn)細胞遷移。
癌癥的轉移與mTORC2調控肌動(dòng)蛋白細胞骨架重組與細胞o遷移這一過(guò)程也有相關(guān)性。研究發(fā)現，Rictor與PKC對乳腺癌細胞的趨化性和轉移起到了共同調節的作用［10］。并且RhoGTP激酶可以調節結直腸癌細胞的運動(dòng)與轉移，在這類(lèi)癌細胞中，Rictor等mTORC2組成蛋白的表達量都較高。
1.2.3. mTORC2調控蛋白質(zhì)合成
已知mTORC1參與蛋白質(zhì)翻譯過(guò)程是利用eIF4E、eEF2K、eIF4B等多種蛋白，促進(jìn)翻譯的起始和延伸。最近，越來(lái)越多的實(shí)驗證據表明，mTOPC2通過(guò)調節新生的多肽鏈的殘基磷酸化，參與蛋白質(zhì)的合成［11］。TORC2蛋白主要結合在酵母菌和哺乳動(dòng)物的細胞的內質(zhì)網(wǎng)、高爾基體的膜結構上，因此推斷mTORC2可能在核糖體的膜結構上發(fā)揮作用。PI3K信號系統在受到胰島素的刺激時(shí)，可促進(jìn)mTORC2與核糖體結合［12］，而mTORC2與核糖體結合可以調節新生多肽鏈的磷酸化。但目前對于mTORC2調控翻譯過(guò)程的準確作用底物還不清楚，對于mTORC1和mTORC2如何協(xié)調促使翻譯過(guò)程有序進(jìn)行也不明確，這些均需要進(jìn)行更深入的研究。
1.2.4.mTORC2參與調節Akt信號通路
在哺乳動(dòng)物的生命活動(dòng)存在了一個(gè)重要的信號通路PI3K/Akt/mTOR，該通路參與細胞的增殖、生長(cháng)與存活的調節，當細胞處于缺氧和能量缺乏的環(huán)境時(shí)，該通路可誘導細胞產(chǎn)生應激反應。PI3K/Akt/mTOR通路激活狀態(tài)能夠在腫瘤、糖尿病等疾病中被觀(guān)察到，在約50%的急性髓性白血?。ˋML）也能被觀(guān)察到［13］。TM和HM位點(diǎn)同時(shí)磷酸化才可活化Akt，其中TM位點(diǎn)磷酸化激酶為磷酸肌醇激酶1(PDK1)，而HM位點(diǎn)磷酸化激酶為3’磷酸肌醇依賴(lài)激酶2(PDK2)。研究發(fā)現，mTORC2能特異性磷酸化Ser473的原因是其具有HM激酶活性，并證實(shí)mTORC2就是PDK2激酶，它對AktSer473 的磷酸化有著(zhù)至關(guān)重要的作用。在A(yíng)kt信號通路中mTORC2抑制底物Fox01/3而使細胞存活。在缺乏mTORC2的細胞中，Akt HM位點(diǎn)未磷酸化，從而導致細胞未能進(jìn)行FoxO1/3磷酸化，而其他底物如GSK3、TSC2不受Akt的影響［7］。這些研究結果表明，mTORC2介導的HM磷酸化可能特異性作用于A(yíng)kt。
1.2.5.mTORC2調節PKC
根據氨基末端的不同，PKC（protein kinase C）被分成了多種亞型，它與細胞凋亡、細胞周期調控、細胞骨架與細胞遷移等多種生命活動(dòng)相關(guān)。研究發(fā)現，mTORC2影響了PKC的成熟與穩定，同時(shí)它還能夠將所有cPKC和部分nPKC的TM位點(diǎn)（PKCα/βII的Thr-638/641）和HM位點(diǎn)（Ser657/660）磷酸化［14］。當細胞中的mTORC2受到抑制時(shí)，TM位點(diǎn)不能發(fā)生磷酸化，cPKC激酶活性較低。然而，mTOPC2介導TM位點(diǎn)磷酸化的具體機制尚不明確。而當細胞中的mTORC2受到抑制時(shí)，HM位點(diǎn)的磷酸化有所減弱，使得cPKC活性降低但并不完全消失，若在此基礎上抑制Hsp90，cPKC活性則會(huì )進(jìn)一步降低。這表明，mTORC2在相關(guān)分子的協(xié)助下可以促進(jìn)PKC的成熟和穩定。
1.2.6.mTORC2調節SGK
生長(cháng)因子可以誘導調控糖皮質(zhì)素誘導激酶（SGK），而SGK對滲透壓起著(zhù)正調節的作用［15］。PDK1在胰島素的刺激下，可以使SGK1 Thr256位點(diǎn)發(fā)生磷酸化，mTORC2則使Ser422（HM）位點(diǎn)發(fā)生磷酸化。SGK1在敲除mTORC2的細胞中發(fā)生失活，進(jìn)而異常磷酸化Fox01/3。同時(shí)，SGK1的其他特異性底物如NDRG1的磷酸化也減少。研究表明，mTOPC2磷酸化HM位點(diǎn)時(shí)受到Protor協(xié)同作用［16］。目前尚不明確SGK1TM位點(diǎn)的磷酸化機制，還需進(jìn)一步研究。
1.3.mTORC2相關(guān)結合蛋白
1.3.1.mTORC2與mTORC1
S6K1-IRS1反饋弧在mTORC2過(guò)度激活時(shí)形成，mTORC1磷酸化S6K1，被活化的S6K1抑制IRS1（胰島素受體底物1），而IRS1是一種可以募集胰島素受體關(guān)鍵下游底物的轉接蛋白。因此，機體喪失對胰島素的敏感性，從而導致因依賴(lài)胰島素等生長(cháng)因子的mTORC2磷酸化Akt HM位點(diǎn)的過(guò)程受到抑制。
1.3.2.mTORC2與mLST8
mLST8起到激活并穩定mTOR的功能，而這一功能是通過(guò)mLST8特異性作用于mTOR分子中激酶催化域來(lái)實(shí)現的。在缺少營(yíng)養素等上游因子時(shí), mTOR和Raptor被mTORC2緊密地鎖在一起，使得mTOR與下游的靶基因結合的功能喪失；反之，mTORC2發(fā)生空間構象改變，斷裂mLST8和Raptor之間的結合，暴露出mTOR,從而與下游靶基因結合。研究發(fā)現，利用RNAi技術(shù)在細胞中敲除mLST8抑制mTORC1底物磷酸化，底物磷酸化的水平并未發(fā)生改變，說(shuō)明mTORC1在發(fā)揮作用時(shí)并不是必需mLST8的。
1.3.3.mTORC2與Deptor
當與mTOR的c端的DEP結構域結合時(shí)，Deptor可以負性調節mTORC1和mTORC2的活性。當Deptor缺失時(shí)，mTORC1和mTORC2的活性被激活，磷酸化S6K和Akt等，促進(jìn)細胞的成長(cháng)和生存；當Deptor過(guò)度表達時(shí)，S6K活性受到抑制，Akt因負反饋環(huán)路的存在而過(guò)度激活。Deptor高表達發(fā)生在28％的多發(fā)性骨髓瘤中，進(jìn)而在多發(fā)性骨髓瘤細胞中來(lái)維持PI3k及Akt的活性，而當Deptor水平降低時(shí)細胞將死亡。最新研究表明，作為內源性抑制劑，Deptor在mTORC1和mTOEC2的作用機制及生物學(xué)作用中發(fā)揮重要的橋梁作用。
2.特異性抑制劑及抗癌藥物的發(fā)展
2.1.mTOR抑制劑的研究進(jìn)展
目前，共存在3種小分子抑制劑，然而特異性抑制mTORC2的抑制劑尚不存在。這三種抑制劑為雷帕霉素及其類(lèi)似物、ATP競爭抑制劑及同時(shí)抑制PI3K和mTORC1／2的雙重抑制劑。三種抑制劑因其作用機制的不同，治療效果也不盡相同，對于疾病的療效也有差異。因此發(fā)現mTORC2的特異性抑制劑成為目前臨床腫瘤抑制劑研究的重心。
2.1.1.雷帕霉素及其類(lèi)似物
因水溶性和化學(xué)穩定性相對較低，雷帕霉素的生物活性受到了極大地限制。后來(lái)隨著(zhù)幾種雷帕霉素類(lèi)似物的研發(fā)，腫瘤治療上不僅提高了藥物代謝特性還降低了免疫抑制效應，而這些類(lèi)似物主要有替西莫司（temsirolimus，CCI-779）、依維莫司（everolimus，RAD001）、42－雷帕霉素(deforolimus，AP23573) ［17］。但是不少研究仍表明單一的雷帕霉素抑制劑對于實(shí)性腫瘤作用微弱［18］。
2.1.2.ATP競爭抑制劑
ATP競爭抑制劑以ATP結合點(diǎn)為靶點(diǎn)，同時(shí)抑制mTORC1和mTOPC2的活性。作為此類(lèi)選擇性mTORC1／2抑制劑，PP22能完全阻斷Akt-Ser473位點(diǎn)的磷酸化。近期有研究發(fā)現，特效抗癌藥PP242在治療骨髓瘤時(shí)比雷帕霉素抗癌效果佳的原因是他對mTORC2有良好的抑制力［19］。然而受反饋效應對PI3K的影響，此類(lèi)抑制劑的治療效果也會(huì )大大折扣。
2.1.3.PI3K和mTORC1／2雙重抑制劑
根據JakeShortt及其團隊的實(shí)驗結果，抑制PI3K／mTOR信號通路治療淋巴瘤具有顯著(zhù)的效果［20］,因PI3K／Akt信號通路活躍度上調，雷帕霉素及其類(lèi)似物的治療效果受到限制?？梢酝茢嗟氖窃诹馨土鲋委熤须p重抑制劑因其阻礙了反饋調節效應，從而Akt的活性下降［21］。作為PI3K超家族抑制劑，BEZ235能抑制PI3K的所有亞型、mTORC1及mTORC2［22］。然而和預期結果相反，BEZ235仍能在一定程度上增加PI3K／Akt的活躍度。對此，研究者們提出多種猜測，有人認為在微量凋亡濃度的細胞里，BEZ235對PI3K的抑制強度不足以和因mTORC1受抑制引起的反饋效應相競爭。也有人認為是BEZ235對mTORC1的抑制效力要比對PI3K的抑制效力強。還有人認為，在反饋效應里增加Akt活性與PI3K活躍度上升是相互獨立的，沒(méi)有任何聯(lián)系的［23］。所以，PI3K／mTOR雙重抑制劑并非都能完全抑制mTOR和PI3K的活性，聯(lián)合用藥效果更佳完善。Spender及其實(shí)驗團隊通過(guò)實(shí)驗，聯(lián)合使用PI3K／mTOR雙重抑制劑或mTOR活躍靶點(diǎn)抑制劑與ABT-737對ABT-737的耐藥問(wèn)題有很好的解決療效。他們甚至提出了一種對伯基特（氏）淋巴瘤新型有效的治療途徑，聯(lián)合使用mTORC1／2抑制劑與BH3擬晶態(tài)。
2.2.二甲雙胍
近年來(lái)研究發(fā)現，二甲雙胍（metformin）可以負性調節mTORC1，在臨床上二甲雙胍常用來(lái)治療二型糖尿病。而對二甲雙胍這一功能的發(fā)現，使得不少研究者都對采取化學(xué)藥物預防癌癥抱有了希望。根據流行病學(xué)的調查，二型糖尿病患者若服用了二甲雙胍來(lái)降低血糖可以降低多種腫瘤的發(fā)生率、復發(fā)率及致死率，其中尤以胰腺導管腺癌最為突出［24］。有實(shí)驗數據顯示，服用二甲雙胍的二型糖尿病患者的胰腺導管腺癌的發(fā)生率比未服用二甲雙胍的對照組降低了62%［25］。也許這與在胰腺導管腺癌細胞中，二甲雙胍能刺激AMPK有關(guān)，因為AMPK不僅可以阻滯mTORC1，還能介導IRS-1在Ser794位點(diǎn)的磷酸化，從而降低PI3K／Akt的活性［26］．Soares等研究聲稱(chēng)，Akt和ERK活性受二甲雙胍的調控機制完全不同于以往的mTORDE抑制劑，盡管他們都是抑制mTORC1／S6K信號通路為主要機制。并且二甲雙胍在抑制mTORC1的同時(shí)不會(huì )過(guò)度磷酸化Akt-Ser473。
2.3.蘆薈大黃素
近年來(lái)有研究者對蘆薈大黃素［1.8-二羥基-3-羥甲基蒽醌（1.8-Dihydroxy-3-[hydroxymethyl]-anthraquinon）1,8-Dihydroxy-3-hydroxymethylanthraquinone；1,8-Dihydroxy-3-(hydroxymethyl)-9,10-anthracenedione；3-(Hydroxymethyl)chrysazin.］的抗腫瘤作用頗感興趣，主要的抗腫瘤活性集中在對神經(jīng)外胚葉腫瘤、肝癌、肺鱗狀細胞癌、皮膚Merkel細胞癌、胃癌、白血病等腫瘤，抗癌范圍廣泛，蘆薈大黃素對P388白血病細胞有抑制作用，延長(cháng)生存期。其作用機制之一是抑制癌細胞的DNA、RNA和蛋白質(zhì)的生物合成。具體報道有蘆薈大黃素通過(guò)靶向mTORC2抑制前列腺癌、蘆薈大黃素可誘導鼠C6神經(jīng)膠質(zhì)細胞瘤發(fā)生自噬性死亡。
3.問(wèn)題與展望
3.1.PI3K／Akt／mTOR信號通路無(wú)論是在正常細胞生理中還是腫瘤細胞的形成、增殖及轉移過(guò)程，都發(fā)揮著(zhù)重要的作用。重要的分子機制也隨著(zhù)研究的進(jìn)展而日漸清晰，但是目前仍存在著(zhù)不少矛盾和爭議。如mTORC2上下游分子的調控機制尚不明確，TSC1／2是否能與mTORC2直接結合，其影響與在反饋調節中增強PI3K的活性從而激發(fā)mTORC2的活躍度相矛盾［27］。而筆者認為通過(guò)系統生物學(xué)和生物信息學(xué)和統計學(xué)的方法，也許是解開(kāi)諸多矛盾和爭議的有效手段。
3.2.mTORC2特異性抑制劑的開(kāi)發(fā)在進(jìn)一步研究mTORC2與mTORC1相互影響機制的基礎上，可以為臨床腫瘤治療提供有效的幫助。自從發(fā)現mTORC1受到雷帕霉素抑制后，基于PI3K／mTOR信號通路的新型抑制劑就相繼被研發(fā)出來(lái)。對于PI3K／Akt信號通路，抑或是mTORC1／2為靶點(diǎn)的抑制劑，研究者均抱有了濃厚的興趣。然而，現階段每一種抑制劑都有著(zhù)不同程度的副作用和耐藥性［28］。作為廣泛抑制劑的BEZ235也不能完全地抑制每一個(gè)靶點(diǎn)，與抑制PI3K相比，它對mTORC1的抑制效果更為顯著(zhù)，仍可激活PI3K/Akt信號系統。因此，在根據臨床患者實(shí)際病情及腫瘤特性的基礎上，聯(lián)合使用廣泛抑制劑與特異性抑制劑可能會(huì )取得更好的治療效果。而中醫補氣壯陽(yáng)藥物研究，可以改變cAMP/cGMP、PKA/PKC做為mTORC1／mTORC2下游分子的狀態(tài)，也許為尋找mTOＲC1/mTOＲC2為靶點(diǎn)的抑制劑提供思路。合理聯(lián)合用藥治療一般的腫瘤，采取系統生物醫學(xué)和系統生物工程研究方法也許是最佳的選擇。
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