糖尿病腎臟?。―KD）是指由糖尿病所致的慢性腎臟病，主要表現為尿白蛋白/肌酐比值（UACR）≥ 30 mg/g 和（或）估算的腎小球濾過(guò)率（eGFR）<60 ml?min-1?（1.73 m2）-1，且持續超過(guò) 3 個(gè)月 [1]。
國外報道，有 20%～40% 的糖尿病患者合并 DKD [1]。而薈萃分析顯示，我國 2 型糖尿?。═2DM）患者的 DKD 患病率為 21.8% [1]。
最近，在中華醫學(xué)會(huì )發(fā)布的《中國糖尿病腎臟病防治指南（2021 年版）》（下稱(chēng)「新指南」）中，對于 T2DM 合并 DKD 患者的降糖藥物選擇，新指南給出了哪些建議？這些藥物在臨床中有哪些使用注意呢？
基于循證證據：DKD 患者降糖首選 SGLT2i
新指南建議，T2DM 合并 DKD 的患者應優(yōu)先考慮具有腎臟獲益證據的降糖藥物，同時(shí)應充分考慮患者的心、腎功能情況，并根據估算腎小球濾過(guò)率（eGFR）調整藥物劑量；盡量避免使用低血糖風(fēng)險較高的藥物；還應考慮其他并發(fā)癥、體重、經(jīng)濟狀況及患者偏好等因素 [1]。
雖然二甲雙胍仍作為 T2DM 合并 DKD［eGFR ≥ 45 ml?min-1?（1.73 m2）-1］ 患者的一線(xiàn)降糖藥物，但是新型降糖藥物，如鈉?葡萄糖共轉運蛋白 2 抑制劑（SGLT2i）和胰高糖素樣肽?1 受體激動(dòng)劑（GLP?1RA），因多個(gè)大型循證研究證明其具有明確的心血管及腎臟保護作用，在 DKD 治療中的地位已經(jīng)崛起，受到美國糖尿病協(xié)會(huì )（ADA）、歐洲糖尿病研究協(xié)會(huì )（EASD）、中華醫學(xué)會(huì )糖尿病學(xué)分會(huì )（CDS）指南的強烈推薦 [2,3,4]。
新指南也同樣推薦，T2DM 合并 DKD 的患者只要沒(méi)有禁忌證均應給予 SGLT2i，若存在禁忌證則推薦使用具有腎臟獲益證據的 GLP?1RA[1]。
新指南作出如此推薦，或是因眾多 SGLT2i 的心血管結局試驗（CVOT）研究結果一致顯示，SGLT2i 不僅可改善腎臟「軟終點(diǎn)」（尿白蛋白排泄量），對「硬終點(diǎn)」（包括 eGFR 下降 ≥ 40% 或血清肌酐加倍、ESKD 或腎替代治療、腎病死亡）也具有顯著(zhù)的改善作用；而一些 GLP‐1RA 主要對腎臟「軟終點(diǎn)」具有改善作用，對「硬終點(diǎn)」的改善目前僅有探索性分析的數據 [5]。
SGLT2i 的臨床使用：用藥關(guān)注 eGFR，警惕不良反應
SGLT2i 可抑制腎臟對葡萄糖的重吸收，降低腎糖閾，從而促進(jìn)尿糖的排出，目前在我國上市的 SGLT2i 有達格列凈、恩格列凈、卡格列凈和艾托格列凈 [2]。
SGLT2i 可單用或聯(lián)合其他降糖藥物治療成人 T2DM 合并 DKD，其降糖療效依賴(lài)于 eGFR2,6，因此需根據 eGFR 確定用藥方案。
SGLT2i 單藥治療亦能降低糖化血紅蛋白（HbA1c） 0.5%～1.2%，在二甲雙胍基礎上聯(lián)合治療可降低 HbA1c 0.4%～0.8%[2]。
SGLT2i 還有一定的減輕體重和降壓作用，可使體重下降 0.6～3.0 kg[2]。
在安全性方面，SGLT2i 的常見(jiàn)不良反應為泌尿系統和生殖系統感染及與血容量不足相關(guān)的不良反應，其單藥治療不增加低血糖風(fēng)險，但與胰島素或胰島素促泌劑聯(lián)用時(shí)則增加低血糖風(fēng)險[2]。
因此，SGLT2i 與胰島素或胰島素促泌劑聯(lián)用時(shí)應下調胰島素或胰島素促泌劑的劑量 [2]。具體內容總結見(jiàn)表 1[6,7]。
表 1 我國上市的 SGLT2i 臨床使用概覽
GLP-1RA：小劑量起始，不必輕易停藥
GLP‐1RA 通過(guò)激活 GLP‐1 受體以葡萄糖濃度依賴(lài)的方式刺激胰島素分泌和抑制胰高糖素分泌，同時(shí)增加肌肉和脂肪組織葡萄糖攝取，抑制肝臟葡萄糖的生成而發(fā)揮降糖作用，并可抑制胃排空，抑制食欲[2]。
我國上市的 GLP‐1RA 依據藥代動(dòng)力學(xué)分為短效的貝那魯肽、艾塞那肽、利司那肽和長(cháng)效的利拉魯肽、艾塞那肽周制劑、度拉糖肽和洛塞那肽 [2]。
GLP‐1RA 可單獨使用或與其他降糖藥物聯(lián)合使用，除了帶來(lái)腎臟獲益，還能部分恢復胰島 β 細胞功能，降低體重，改善血脂譜 及降低血壓 [2]。
在安全性方面，GLP?1RA 單獨使用極少發(fā)生低血糖，但與其他降糖藥物聯(lián)用時(shí)低血糖的發(fā)生風(fēng)險增加 [8]。
因此，如果患者已經(jīng)采用不包含 GLP?1RA 在內的二聯(lián)或三聯(lián)降糖治療方案且 HbA1c 已達標，而基于合并 DKD，患者需要加用 GLP?1RA 時(shí)，可以考慮停用一個(gè)二甲雙胍以外的降糖藥物或減少其劑量 [8]。
惡心、嘔吐、腹瀉等胃腸道反應也是 GLP-1RA 較常見(jiàn)的不良反應，一般隨著(zhù)治療時(shí)間的延長(cháng)而逐漸減輕。
臨床使用可從小劑量起始，逐漸加量 [8]，不必輕易停藥。確實(shí)不耐受者再停藥并及時(shí)更改為其他治療方案 [8]。
此外，GLP?1RA 所致的胃腸道反應可能會(huì )加重 T2DM 合并嚴重胃腸道疾?。ㄈ缰囟任篙p癱、炎癥性腸?。┗颊叩奈改c道不適，故此類(lèi)患者不推薦使用 [8]。具體內容總結見(jiàn)表 2[9]。
表 2 我國上市的 SGLT2i 臨床使用概覽
總的來(lái)說(shuō)，SGLT2i 和 GLP-1RA 在 DKD 治療中的地位已經(jīng)崛起，臨床醫生有必要掌握其使用指征、禁忌及注意事項，平衡療效與風(fēng)險，讓患者獲益。
編輯 | 圓臉大俠
投稿 | drugs@dxy.cn
參考文獻
1. 中華醫學(xué)會(huì )糖尿病學(xué)分會(huì )微血管并發(fā)癥學(xué)組. 中國糖尿病腎臟病防治指南（2021年版）. 中華糖尿病雜志, 2021,13(8): 762-784.
2. 中華醫學(xué)會(huì )糖尿病學(xué)分會(huì ). 中國2型糖尿病防治指南. 中華糖尿病雜志, 2021, 13(4):315-408.
3. American Diabetes Association. Pharmacologic Approaches to Glycemic Treatment: Standards of Medical Care in Diabetes-2021. Diabetes Care, 2021, 44(Suppl 1):S111-S124.
4. Davies MJ, D'Alessio DA, Fradkin J, et al. Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes, 2018. A Consensus Report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care, 2018, 41(12):2669-2701.
5. 中華醫學(xué)會(huì )糖尿病學(xué)分會(huì ), 中華醫學(xué)會(huì )內分泌學(xué)分會(huì ). 中國成人2型糖尿病合并心腎疾病患者降糖藥物臨床應用專(zhuān)家共識中華糖尿病雜志，2020, 12(6):369-381.
6. 中華醫學(xué)會(huì ), 中華醫學(xué)會(huì )臨床藥學(xué)分會(huì ), 等. 2型糖尿病基層合理用藥指南. 中華全科醫師雜志, 2021, 20(6):615-630.
7. 達格列凈、恩格列凈、卡格列凈和艾托格列凈說(shuō)明書(shū)
8. 中華醫學(xué)會(huì )內分泌學(xué)分會(huì ), 中華醫學(xué)會(huì )糖尿病學(xué)分會(huì ). 胰高糖素樣肽?1（GLP?1）受體激動(dòng)劑用于治療2型糖尿病的臨床專(zhuān)家共識. 中華內科雜志, 2020, 59 (11):836-846.
9. 貝那魯肽、利司那肽、利拉魯肽、艾塞那肽周制劑、度拉糖肽和洛塞那肽說(shuō)明書(shū)
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