細胞衰老是一種穩定的終端細胞周期停滯狀態(tài)，與各種大分子變化和高分泌、促炎癥表型有關(guān)。細胞進(jìn)入衰老狀態(tài)可以作為腫瘤發(fā)生的屏障，因此，原則上可以構成任何抗腫瘤治療的理想結果。矛盾的是，過(guò)去十年發(fā)表的研究表明，在某些條件和背景下，惡性和非惡性細胞持續的衰老可以獲得促腫瘤特性。在本綜述中，我們首先討論了參與衰老細胞抗腫瘤功能的主要機制，然后分析了參與其轉向促瘤作用的細胞內和細胞外因素，概述了主要的轉化和新興的臨床發(fā)現。最后，我們全面描述了各種 senolytic (殺傷衰老細胞藥物)和 senomorphic (拮抗衰老相關(guān)分泌表型藥物)治療及其對腫瘤患者的潛在益處。
要點(diǎn)
細胞衰老是腫瘤發(fā)生的一個(gè)天然屏障；在癌癥患者的惡性腫瘤前病變中廣泛檢測到衰老細胞。
細胞衰老是由抗癌治療誘發(fā)的，并可能導致一些治療相關(guān)的不良事件（TRAEs）。
衰老細胞通過(guò)細胞自主機制和旁分泌機制發(fā)揮促腫瘤和抗腫瘤作用。
對衰老相關(guān)表型的藥物調節有可能提高療效，減少TRAEs的發(fā)生。
引言
細胞衰老是一種壓力誘導的增殖終止狀態(tài)，伴隨著(zhù)高分泌的表型，被稱(chēng)為衰老相關(guān)分泌表型（SASP）。衰老細胞在各種生理和病理環(huán)境中可以發(fā)揮與環(huán)境依賴(lài)的有益或有害的作用。衰老的最初生理證據包括在發(fā)育中的小鼠胚胎的肢體、后腦、神經(jīng)管和幾個(gè)器官中發(fā)現了衰老細胞，最早是在第9.5天（參考文獻1），這項研究還表明，在不同的發(fā)育階段，衰老程序的缺陷或衰老細胞的去除會(huì )導致模式化的異常。
在成人組織中也可以觀(guān)察到衰老細胞對組織再生和重塑的貢獻。在一個(gè)能夠識別衰老細胞的小鼠模型中，在傷口愈合過(guò)程中去除這些細胞會(huì )延遲組織修復，而在一個(gè)腫瘤基因誘導的衰老（OIS）小鼠模型中，局部移植瞬時(shí)暴露于SASP因子的角質(zhì)細胞會(huì )加速組織修復。有趣的是，衰老程序與通過(guò)細胞自主和細胞非自主機制（可包括衰老傳播、組織重塑和通過(guò)SASP因素調節免疫反應）增強干性有關(guān)。這種關(guān)聯(lián)可能反映了衰老細胞在支持傷口愈合恢復階段的一個(gè)關(guān)鍵內在特征，當組織損傷的壓力得到解決，實(shí)質(zhì)細胞需要得到補充。衰老的心臟成纖維細胞有助于新生小鼠的心臟再生，并且對新生和成年斑馬魚(yú)的心臟修復至關(guān)重要。衰老的人源培養細胞的存在限制了皮膚傷口愈合過(guò)程中的纖維化，并且在小鼠模型中的腎臟、肝臟和肺也觀(guān)察到類(lèi)似的抗纖維化作用。
在自然老化過(guò)程中，可以觀(guān)察到衰老細胞的逐漸但高度可變的積累。在衰老的生物體中，衰老細胞可以促成各種與年齡有關(guān)的病癥，包括肺纖維化、肝內膽管損傷、動(dòng)脈硬化、視網(wǎng)膜病變、骨關(guān)節炎、癡呆和糖尿病。老化過(guò)程中清除衰老細胞可以延長(cháng)老年轉基因小鼠的壽命和健康水平，而在其他小鼠研究中，移植小部分衰老細胞或注射具有衰老表型的嵌合抗原受體（CAR）T細胞會(huì )加速軀體功能障礙和減少壽命。相反，一些類(lèi)型的衰老細胞在器官完整性方面具有不可或缺的結構功能，在小鼠中強制清除它們會(huì )導致組織損傷和器官損傷。重要的是，衰老細胞的過(guò)早積累可以作為內源性和外源性壓力的結果，如微生物攻擊（方框1）。在本評論中更重要的是，暴露于構成性有絲分裂信號（如OIS）或暴露于DNA損傷和其他非基因毒性的治療劑中，會(huì )誘發(fā)易受影響的腫瘤細胞和其他組織成分的衰老。這種（前）腫瘤細胞的穩定增殖停滯似乎是一種有效的腫瘤抑制機制，同時(shí)促進(jìn)產(chǎn)生SASP的衰老細胞的生存，以及它們與腫瘤微環(huán)境（TME）的串擾。此外，這些受損和誘變的細胞最終重新進(jìn)入細胞周期，將導致具生物學(xué)改變的衰老后期細胞的擴張。
總之，衰老細胞具有相當異質(zhì)性的表型，可以表現出抗腫瘤和促腫瘤的特征。這些不同的衰老細胞亞群是由不同的內在程序造成的，還是由其不同的環(huán)境背景誘導的，還有待探討。在這篇評論中，我們介紹了支持衰老細胞在癌癥中的不同作用的現有證據，并討論了如何利用這些特征來(lái)進(jìn)行治療。
方框一 病毒誘導的衰老
由于病毒感染所導致的衰老細胞的過(guò)早積累
病毒感染，包括SARS-CoV-2，在病毒進(jìn)入和復制時(shí)在宿主細胞中產(chǎn)生衰老反應，隨后通過(guò)衰老相關(guān)分泌表型（SASP）驅動(dòng)的高炎癥，作為 '細胞因子風(fēng)暴 '和廣泛激活的免疫細胞網(wǎng)絡(luò )的一部分，加劇了臨床過(guò)程，這是冠狀病毒疾病的特點(diǎn)（COVID-19）。因此，病毒感染誘導的細胞或預先存在的與年齡有關(guān)的衰老細胞導致了COVID-19的器官損傷，是一個(gè)潛在的治療靶標，建議在感染早期將這些細胞的衰老去除，作為減輕疾病嚴重程度的策略。
在臨床前模型和患者中針對病毒誘導的衰老的senolytic治療
在SARS-CoV-2感染方面，已經(jīng)在體外和體內測試了納維酮、達沙替尼-槲皮素和魚(yú)藤素選擇性地消除病毒誘導的衰老細胞的能力。除了對SARS-CoV-2感染的在基因上有衰老能力的細胞具有強效活性，但對SARS-CoV-2感染的無(wú)衰老能力細胞沒(méi)有強效活性外，這些藥劑還在不同程度上減輕了SARS-CoV-2感染的倉鼠和人類(lèi)ACE2轉基因小鼠模型的COVID-19肺部病變，并明顯減少SASP驅動(dòng)的系統性炎癥征象。在通過(guò)PCR檢測SARS-CoV-2陽(yáng)性的患者中測試單藥槲皮素的兩項隨機試驗達到了主要終點(diǎn)，并發(fā)現槲皮素組中COVID-19的重癥臨床過(guò)程明顯減少，包括住院頻率、補充氧氣需求、轉到重癥監護室和死亡的減少。
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