該發(fā)現為改善大多數ALS患者的診斷和開(kāi)發(fā)新療法打開(kāi)了大門(mén)。
Credit: Joseph Klim
哈佛大學(xué)干細胞科學(xué)家領(lǐng)導的研究指出了肌萎縮側索硬化癥（ALS）的一個(gè)潛在的新生物標記物和藥物靶點(diǎn)，ALS是一種非常難以診斷和治療的神經(jīng)疾病。發(fā)表在Nature Neuroscience雜志的該研究利用人類(lèi)運動(dòng)神經(jīng)元的干細胞模型揭示了STMN2基因作為潛在的治療靶點(diǎn)，證明了這種人類(lèi)干細胞模型方法在藥物發(fā)現中的價(jià)值。
ALS的診斷和治療
ALS患者會(huì )出現運動(dòng)神經(jīng)元喪失和進(jìn)行性麻痹。經(jīng)過(guò)一段漫長(cháng)的診斷過(guò)程，他們可能存活5年。美國食品藥品監督管理局（FDA）已經(jīng)批準了兩種ALS藥物，但它們只能減緩病情。
除了對更多的ALS患者有效的治療之外，還迫切需要對ALS進(jìn)行有力的測試。為了實(shí)現這一點(diǎn)，科學(xué)家們需要找到一個(gè)可靠的疾病生物標志物。
TDP-43：ALS的生物標志物
大約10年前，科學(xué)家在A(yíng)LS患者的死后神經(jīng)元中發(fā)現了一種叫做TDP-43的蛋白聚集物。這種蛋白質(zhì)本應存在于這些神經(jīng)元的細胞核中，但它卻被沖出去，并在細胞質(zhì)中積聚起來(lái)。
很明顯，神經(jīng)元垃圾處理系統（稱(chēng)為蛋白酶體）中的一些基因與TDP-43的相互作用導致了ALS。但是，涉及哪些基因以及它們在做什么還不得而知。
編碼TDP-43的基因發(fā)生突變，從而引發(fā)ALS。它被傳給后代，然后他們發(fā)展成肌萎縮側索硬化癥，或在某些情況下，發(fā)展成額顳部癡呆癥（FTD）。自從在肌萎縮側索硬化癥患者中發(fā)現TDP-43聚集物以來(lái)，它們一直被認為是該病的標志。
研究人員在做什么
TDP-43是許多與RNA結合的蛋白質(zhì)之一，RNA負責傳遞遺傳信息，并將信息轉變成特定的蛋白，比如一些神經(jīng)元生長(cháng)所需的蛋白。
研究人員首次確定了在人類(lèi)神經(jīng)元中由TDP-43蛋白調節的所有可能的RNA類(lèi)型。到目前為止，類(lèi)似的研究只在老鼠和癌細胞系中進(jìn)行。
然后，他們研究了當他們操縱TDP-43時(shí)每個(gè)基因發(fā)生了什么。
研究人員的發(fā)現
研究人員降低了來(lái)自人類(lèi)干細胞的運動(dòng)神經(jīng)元中TDP-43蛋白的水平。然后，利用RNA測序，他們分析了這些細胞中基因表達的變化。
在TDP-43被操縱時(shí)大約有1000個(gè)基因發(fā)生改變，其中有一個(gè)基因很突出：Stathmin2 （STMN2），一個(gè)在神經(jīng)生長(cháng)和修復中起重要作用的基因。
“一旦我們將TDP-43與另一個(gè)關(guān)鍵基因STMN2的缺失聯(lián)系起來(lái)，我們就能看到運動(dòng)神經(jīng)元在A(yíng)LS中是如何開(kāi)始衰竭的?！惫鸫髮W(xué)干細胞與再生生物學(xué)系（HSCRB）博士后Joseph Klim說(shuō)。
“隨著(zhù)我們的人類(lèi)干細胞模型已經(jīng)準確預測了患者的病情，Joseph繼續在這個(gè)系統中進(jìn)行測試，以確定修復Stathmin2是否能夠挽救由干擾TDP-43引起的運動(dòng)神經(jīng)元細胞變性。在我相信能給病人帶來(lái)巨大希望的一系列漂亮的實(shí)驗中，他繼續證明了事實(shí)確實(shí)如此：挽救Stathmin2的表達挽救了運動(dòng)神經(jīng)元的生長(cháng)?！?哈佛大學(xué)干細胞與再生生物學(xué)教授Kevin Eggan說(shuō)。
罪魁禍首
研究人員觀(guān)察到，如果沒(méi)有TDP-43，STMN2完美的蛋白質(zhì)制造指令會(huì )變成無(wú)意義的指令。
“我們發(fā)現，當TDP-43在細胞核中的水平降低時(shí)，一個(gè)神秘的外顯子被拼接到STMN2信使RNA中?；旧蟿h除了它制造功能蛋白的指令，”Klim解釋說(shuō)?！斑@導致STMN2蛋白的缺失從而不能創(chuàng )造運動(dòng)神經(jīng)元軸突修復或生長(cháng)所需的成分?！?/span>
雙重和三重檢查
下一步是看看他們的發(fā)現是否真實(shí)反映了病人的生物學(xué)特征。他們利用ALS患者尸檢樣本的RNA測序研究的數據。與對照組相比，這些罕見(jiàn)的數據集與研究小組在人類(lèi)干細胞模型中的原始發(fā)現相呼應。來(lái)自ALS患者脊髓的數據反映出存在隱藏的外顯子，但來(lái)自對照組的數據沒(méi)有。
“因為我們有人來(lái)源的多能干細胞，我們可以在培養皿中制造與肌萎縮側索硬化癥相關(guān)的細胞，并在適當的環(huán)境中研究這個(gè)非常具體的問(wèn)題：人類(lèi)中所有能調節運動(dòng)神經(jīng)元的基因和遺傳因子有哪些?！盦-State Biosciences公司的Luis Williams補充說(shuō)，他在哈佛大學(xué)干細胞與再生生物學(xué)的博士論文是這項研究的第一個(gè)主要步驟。
為什么該研究很重要
“這些實(shí)驗指向一條明確的道路，以測試患者修復Stathmin2是否能減緩或停止其疾病?！盓ggan教授說(shuō)，“我們的發(fā)現表明了一種開(kāi)發(fā)ALS潛在治療方法的明確方法——一種可以干預除極少數個(gè)體以外的所有個(gè)體，不管其疾病的遺傳原因如何?！?/span>
原文檢索：ALS-implicated protein TDP-43 sustains levels of STMN2, a mediator of motor neuron growth and repair
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