目前，臨床上治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎（RA）的藥物有多種，主要包括非甾體抗炎藥、糖皮質(zhì)激素及改善病情抗風(fēng)濕藥（DMARDs）。其中非甾體抗炎藥和糖皮質(zhì)激素等藥在治療RA時(shí)，其消炎止痛作用可謂“立竿見(jiàn)影”，但是這類(lèi)藥物并不能從根本上治療RA。DMARDs起效慢，但能夠持續緩解患者疾病活動(dòng)度，從根本上抑制組織和關(guān)節的進(jìn)行性損傷，延緩或阻止病情發(fā)展。
可以說(shuō)DMARDs是治療RA的核心藥物，其重要性對類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎的治療不言而喻。近年來(lái)，隨著(zhù)對RA發(fā)病機制以及DMARDs的深入研究，新型DMARDs藥物不斷問(wèn)世，林林總總的DMARDs讓患者的治療有了更多選擇?！癉MARDs有哪些類(lèi)型、不同DMARDs藥物的作用機制是什么、各類(lèi)DMARDs又有什么優(yōu)點(diǎn)、缺點(diǎn)”等問(wèn)題一直困擾著(zhù)廣大患者。本文將從DMARDs的作用機制及優(yōu)缺點(diǎn)比較作為切入點(diǎn)，就市面上常見(jiàn)的DMARDs做一個(gè)詳細分析，幫助廣大RA患者和臨床醫生理清思路，系統、全面地了解DMARDs藥物。
2016年歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAR）指南將DMARDs分為三類(lèi)：傳統合成DMARDs（csDMARDs）、生物制劑DMARDs（bDMARDs）及靶向合成DMARDs（tsDMARDs）。下面我們就按照該分類(lèi)，為大家介紹每類(lèi)DMARDs藥物。
一、傳統合成DMARDs（csDMARDs）
傳統合成DMARDs是RA治療中不可或缺的一類(lèi)經(jīng)典藥物，雖然這類(lèi)藥物的化學(xué)結構和藥理作用機制不太相同，但臨床藥理學(xué)特征比較相似，均起效較慢，一般用藥數周乃至數月后，癥狀和體征逐漸減輕。代表藥物有甲氨蝶呤（MTX）、柳氮磺吡啶（SSZ）、來(lái)氟米特（LEF）以及新型合成藥物艾拉莫德（IGU）等。
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甲氨蝶呤（MTX）
2010年EULAR RA治療指南中已經(jīng)提出，MTX應作為RA一線(xiàn)起始治療策略的一部分。MTX是一種免疫抑制劑，屬抗葉酸代謝產(chǎn)物，是治療RA、幼年特發(fā)性關(guān)節炎及銀屑病關(guān)節炎的重要“基石”藥[1]。
作用機制：四氫葉酸是在體內合成嘌呤核苷酸和嘧啶脫氧核苷酸的重要輔酶，甲氨蝶呤作為二氫葉酸還原酶抑制劑，可阻斷外來(lái)葉酸轉變?yōu)樗臍淙~酸，使嘌呤和嘌呤核苷酸的合成代謝途徑受阻，選擇性作用于DNA合成期，從而起到抗炎和抗增殖的作用[2]。
優(yōu)點(diǎn)：小劑量MTX作為早期RA 的單藥治療首選方案，具有很強的抗炎作用。其價(jià)格低廉、服用方便。有研究表明，甲氨蝶呤能顯著(zhù)改善所有臨床疾病變量，如關(guān)節腫脹、壓痛數量，關(guān)節功能狀態(tài)及炎癥反應物等，從而提高RA患者生活質(zhì)量及生存率。
缺點(diǎn)：常見(jiàn)的不良反應包括胃腸道不適、口腔炎、食欲減退及肝功能損害，偶爾會(huì )出現骨髓抑制、肺纖維化等。盡管甲氨蝶呤不影響生育能力，但孕婦使用甲氨蝶呤會(huì )增加新生兒缺陷的風(fēng)險。
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柳氮磺吡啶（SSZ）
我國患者使用SSZ治療的安全性較好，但其使用率遠低于國外，且絕大多數是與其他DMARDs聯(lián)合使用[3]。
作用機制：SSZ屬于磺胺類(lèi)抗菌藥，該藥被吸收的部分在腸微生物作用下可以抑制嘌呤合成中5-氨基咪唑-4-甲酰胺核糖核苷酸（AICAR）轉甲酰酶，從而引起細胞內AICAR集聚而腺苷釋放增加，腺苷又與炎癥細胞表面的A2型腺苷受體相結合，從而發(fā)揮消炎作用[4]。藥物中的5-氨基水楊酸與腸壁結締組織結合后較長(cháng)時(shí)間停留在腸壁組織中，亦起到免疫抑制作用。
優(yōu)點(diǎn)：柳氮磺吡啶具有抗炎和抗菌的雙重作用，是治療強直性脊柱炎的二線(xiàn)藥物中使用最廣泛的藥物，也作為不能耐受MTX的早期RA患者的替代藥物之一。在備孕期、妊娠期、哺乳期具有一定的安全性。
缺點(diǎn)：口服不易吸收，臨床常見(jiàn)不良反應包括惡心、消化不良、皮疹、頭痛、腹痛等。一些劑量依賴(lài)性的不良反應可通過(guò)減少劑量得到緩解。偶爾會(huì )出現肝臟損害、腎臟損害、血小板減少癥等[5]。對磺胺過(guò)敏者亦不宜服用。
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來(lái)氟米特（LEF）
LEF屬于抗增殖活性的異噁唑類(lèi)免疫調節劑，是美國FDA批準的第一個(gè)口服治療RA藥物，我國LEF的使用率僅次于MTX。
作用機制：該藥口服后迅速通過(guò)肝臟及腸壁細胞的細胞質(zhì)和微粒體轉化為活性代謝產(chǎn)物A771726，抑制二氫乳清酸脫氫酶的活性，從而抑制T細胞增殖，減少自身抗體的產(chǎn)生，抑制免疫；且通過(guò)抑制酪氨酸激酶活性，中斷了細胞炎性信號的傳導，產(chǎn)生抗炎作用[6]。
優(yōu)點(diǎn)：具有抗炎作用，其藥理作用與MTX相似，能夠有效緩解疾病活動(dòng)度，控制病情進(jìn)展，阻止骨質(zhì)破壞，減少致殘，改善患者的生活質(zhì)量，有擴展用于治療其他自身免疫性疾病的潛力[7]。
缺點(diǎn)：LEF副作用主要有胃腸道反應、皮疹、可逆性脫發(fā)以及一過(guò)性轉氨酶升高和白細胞下降等。備孕及孕產(chǎn)婦禁止使用。
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艾拉莫德（IGU）
IGU是一種新型DMARD，是第一個(gè)由我國完全擁有自主知識產(chǎn)權的抗風(fēng)濕新藥。
作用機制：IGU屬甲磺酰胺家族成員，具有調節全身及靶器官局部免疫細胞平衡，減少炎癥因子釋放；抑制B細胞成熟，減少免疫球蛋白分泌；同時(shí)抑制RANKL及MMP的表達，促進(jìn)Osterix表達而發(fā)揮骨及軟骨保護作用。
優(yōu)點(diǎn)：IGU是目前唯一可以促進(jìn)成骨細胞分化的 DMARDs 藥物，可用于RA的長(cháng)期治療并可用于經(jīng)其他DMARDs治療效果不佳的RA患者；與其他傳統細胞毒藥物相比，耐受較好、安全性更高，副作用更小[8]。研究表明IGU最快 4~6 周即可起效，具有抗炎作用，可有效阻止骨質(zhì)破壞，減少患者的致殘率和致畸率。
缺點(diǎn)：該藥常見(jiàn)的不良反應是胃腸道反應、轉氨酶升高、白細胞減少、皮膚瘙癢等，在藥物減量或停藥后，多數不良反應是輕微且短暫的，一段時(shí)間后可緩解或消失。
傳統合成DMARDs藥物對比總結見(jiàn)下表：
二、生物制劑DMARDs（bDMARDs）
2013年的EULAR指南推薦，將bDMARDs用于治療對MTX及其他傳統合成DMARDs反應不佳或無(wú)法耐受的中至重度RA患者。bDMARDs主要包括腫瘤壞死因子-α（TNF-α）抑制劑、白介素-6（IL-6）拮抗劑、共刺激因子調節劑阿巴西普等。
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腫瘤壞死因子-α（TNF-α）抑制劑
在我國，治療RA應用最早、最多的生物制劑是TNF-α抑制劑，該類(lèi)藥物對治療RA具有革命性的意義。
作用機制：TNF-α是炎癥反應中核心的調節因子，由免疫細胞分泌，可以向細胞內傳導生存與凋亡信號。TNF-α抑制劑通過(guò)與TNF-α的特異性結合而阻斷TNF-α生物活性的發(fā)揮，從而阻斷炎性因子與受體的結合，達到打破RA惡性炎癥循環(huán)、持續緩解病情的目的。
優(yōu)點(diǎn)：該類(lèi)藥物具有快速抗炎和控制RA患者疾病活動(dòng)度、阻止骨質(zhì)破壞，緩解病情的作用[9]。與傳統DMARDs相比，TNF-α抑制劑治療RA患者起效更快、作用更強。
缺點(diǎn)：昂貴的價(jià)格，無(wú)器官靶向特異性，對已損傷的關(guān)節無(wú)顯著(zhù)修復能力，這些都使得許多患者望而卻步。也有少部分患者使用TNF-α抑制劑會(huì )產(chǎn)生一定程度的耐藥性，即越到病程后期藥物控制效果越差。常見(jiàn)的不良反應略多，如：慢性炎性皮膚病、淋巴系統腫瘤發(fā)病率升高、充血性心力衰竭及皮疹等。
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IL-6受體拮抗劑
IL-6是一種多功能細胞因子，具有調節免疫應答、急性期反應及造血功能，可刺激C反應蛋白和纖維蛋白原產(chǎn)生并引起炎癥，在RA發(fā)病中發(fā)揮重要的作用。
作用機制：IL-6受體拮抗劑能與可溶性和膜結合IL-6受體特異性結合，從而抑制IL-6介導的信號轉導[10]。
優(yōu)點(diǎn)：這類(lèi)藥物也可迅速有效抗炎，阻止骨質(zhì)破壞，且對TNF-α拮抗劑反應欠佳的患者可能有效，治療活動(dòng)性RA患者也能取得較好的療效[11]。
缺點(diǎn)：價(jià)格略貴。不良反應主要為肝酶升高、血脂異常及白細胞數下降等，大多可耐受。
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共刺激信號調節劑阿巴西普
近年來(lái)研發(fā)的共刺激信號調節劑（如阿巴西普）可以調控抗原特異性T淋巴細胞的功能，可以有效地改善RA患者癥狀和體征，被美國FDA批準用于RA、銀屑病、幼年特發(fā)性關(guān)節炎的治療，并已申請在中國上市治療活動(dòng)性RA。
作用機制：阿巴西普（CTLA4-Ig）是由CTLA-4細胞外功能區和人IgG1Fc段組成的融合蛋白，其通過(guò)阻斷共刺激分子CD28和CD80/CD86活化T細胞的第二刺激信號，從而抑制T細胞活化[12]。
優(yōu)點(diǎn)：適用于經(jīng)一種或多種DMARDs，如甲氨蝶呤、TNF-α阻斷劑治療但應答不足的中、重度活動(dòng)性RA成年患者，可延緩疾病帶來(lái)的結構性損傷進(jìn)程，改善患者軀體功能，減輕患者體征和癥狀[13]。療效持久，長(cháng)期用藥保留率高，證實(shí)其可兼顧有效性及安全性。
缺點(diǎn)：最常見(jiàn)的不良反應是頭痛，上呼吸道感染，鼻咽炎和惡心，不良反應大多輕微，感染住院風(fēng)險小于其他生物制劑。
三、靶向合成DMARDs（tsDMARDs）
近年來(lái)，靶向小分子藥物的研究及應用已成為當前一類(lèi)新的RA治療策略，目前該類(lèi)藥物中的JAK抑制劑（托法替布等）已成功應用于臨床。2016年EULAR指南建議，可將托法替布列為與TNF-α抑制劑、IL-6拮抗劑等生物制劑地位相當的治療藥物。2019中國香港類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎共識指南中提及：在RA治療的第二階段，可考慮使用tsDMARDs[14]。
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JAK抑制劑
JAK抑制劑是一類(lèi)全新的RA口服靶向新藥。
作用機制：JAK激酶是一種非受體酪氨酸蛋白激酶，可介導細胞因子產(chǎn)生信號，是一條重要的細胞內信號傳導通路。研究發(fā)現，這條通路在多種炎癥疾?。ㄈ珙?lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎、皮膚性疾?。┑陌l(fā)病機制中發(fā)揮著(zhù)重要作用。而JAK抑制劑可靶向性選擇抑制JAK激酶，阻斷通路，進(jìn)而從源頭上阻斷炎癥的進(jìn)展。
優(yōu)點(diǎn)：JAK抑制劑具備改善病情、口服用藥便捷等優(yōu)勢；其有效性和安全性與生物制劑相似，價(jià)格略便宜。
缺點(diǎn)：使用該藥不會(huì )增加患者嚴重感染的風(fēng)險，但是會(huì )增加輕度不良反應的發(fā)生率[15]，如：腹瀉、血清總膽固醇及脂蛋白升高等。另，有文獻報道顯示此類(lèi)藥物有一定促血栓形成，導致肺栓塞等嚴重不良反應的風(fēng)險。
需要提醒大家的是，盡管近年來(lái)在一些研究中，b/tsDMARDs已被用作初治治療RA的一線(xiàn)治療，但這種方法尚未成為常規推薦[14]。
結語(yǔ)
綜上所述，不同種類(lèi)的DMARDs均具有各自的優(yōu)缺點(diǎn)，對于具體選擇哪種DMARDs藥物，單用還是聯(lián)用，還需結合患者病情、家庭、經(jīng)濟狀況等多方面因素，綜合考慮，合理選擇。
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