類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎現代治療進(jìn)展
課前問(wèn)答：
下列哪一項是治療活動(dòng)期RA的首選藥物和基本藥物？
A 甲氨喋呤（MTX） B 柳氮磺胺吡啶 C 來(lái)氟米特 D 環(huán)孢素
“金字塔”方案中治療RA的三線(xiàn)藥物是什么？
A NSAIDS B 病情緩解藥包括金制劑、抗瘧藥、D-青霉胺、MTX等 C 腎上腺皮質(zhì)激素類(lèi) D CTX、CSA
RA的藥物研究進(jìn)展
1、 非甾類(lèi)抗炎藥（NSAIDS）
NSAIDS是有效緩解RA癥狀的基本藥物，主要通過(guò)抑制環(huán)氧化酶（COX）使前列腺素生成受到抑制而起作用，能有效消除RA早期癥狀如關(guān)節腫痛、晨僵等，但不能改善病情，延緩病勢的發(fā)展，僅能在RA早期或某一時(shí)期內應用，否則可能會(huì )延誤病情及治療時(shí)機。
自從阿司匹林問(wèn)世這百年來(lái)，NSAIDS獲得了飛速的發(fā)展，如20世紀60年代的吲哚美辛、70年代的布洛芬、炎痛昔康和雙氯芬酸、80年代的舒林酸和阿西美辛、90年代的美洛昔康、萘丁美酮及最近的塞來(lái)西布、羅非昔布等。1972年，John vane 發(fā)現抗炎藥是通過(guò)抑制花生四烯酸向前列腺素轉化所必須的COX而發(fā)揮藥理作用。COX有兩種同功酶即COX-1、COX-2。COX-1為機體的正常成分，存在于多數組織細胞中，參與生理性前列腺素的合成，能調節正常細胞活動(dòng)，具有保護胃黏膜、維持腎臟灌注和抑制血小板聚集等作用，而COX-2為炎癥介質(zhì)誘導產(chǎn)生，能促進(jìn)炎癥部位前列腺素的合成，因此，在一個(gè)時(shí)期內，學(xué)術(shù)界認為理想的NSAIDS須是對COX-2抑制能力大，而對COX-1較少抑制的。
自發(fā)現COX兩種同功酶后，98年有人將NSAIDS根據對COX的抑制作用分為四類(lèi)：（1）COX-1特異性，如阿司匹林；（2）COX非特異性，即對COX-1和COX-2均有抑制作用的藥物，如原來(lái)傳統的NSAIDS——布洛芬、雙氯芬酸、萘普生、炎痛昔康等；（3）COX-2傾向性，即對COX-2有較強選擇性抑制而對COX-1抑制作用較少的藥物，如美洛昔康、萘丁美酮、尼美舒利等；（4）COX-2特異性，如塞來(lái)西布和羅非昔布。最新對COX同功酶的研究進(jìn)展發(fā)現COX-1和COX-2的功能并不能絕對用生理性、病理性截然分開(kāi)。實(shí)驗研究提示COX-1不僅是要素酶，也是誘導酶，它參與炎癥并有加重炎癥作用，而COX-2也不單純是炎癥誘導酶，同時(shí)它還是要素酶，具有保護黏膜等生理功能。因此，對目前推崇的“COX-2特異性抑制劑”亦應全面看待。美國FDA公布結果不否認COX-2特異性抑制劑亦有胃腸道不良反應，且在應用過(guò)程中還需注意合并使用預防性小劑量阿司匹林以抑制血小板聚集。
NSAIDS主要副作用以胃腸道癥狀為主如潰瘍、出血、穿孔等，肝腎損害、骨髓抑制及神經(jīng)系統癥狀也有發(fā)生。
2、改善疾病病情的抗風(fēng)濕藥（DMARDs包括生物制劑）
在RA患病的最初兩年內，是炎癥發(fā)展和關(guān)節損害速度最快的時(shí)期，所以目前主張在RA早期應用DMARDs聯(lián)合治療，以達到快速控制炎癥及病情的目的。為防止RA的關(guān)節損害及進(jìn)一步的功能喪失，最大可能地提高患者生命質(zhì)量，越來(lái)越多的風(fēng)濕病專(zhuān)家在RA的早期治療中應用DMARDs聯(lián)合治療。
?。?span lang="EN-US">1）甲氨喋呤（MTX） MTX是治療活動(dòng)期RA的首選藥物和基本藥物，為葉酸類(lèi)似物，能抑制二氫葉酸還原酶及甲?；D移酶的活性，耗竭DNA、RNA的合成原料，在敏感細胞中誘導細胞凋亡，抑制腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細胞介素-6（IL-6）等炎性細胞因子的產(chǎn)生，從而阻止RA的炎性病理過(guò)程。常規用法為5-20mg/次，每周一次。最常見(jiàn)的毒副作用有惡心、嘔吐等胃腸道反應、黏膜糜爛、白細胞減少、肝腎損害及感染等?？煽诜~酸以減輕副作用，亦可不用。值得注意的是，在服用MTX的當日以不服葉酸為佳，恐其影響療效。
?。?span lang="EN-US">2）柳氮磺胺吡啶（SASP） SASP具有抗炎和免疫調節的雙重作用，對RA有肯定療效，常與MTX聯(lián)用，副作用較輕。它是磺胺吡啶和5-氨基水楊酸的偶氮絡(luò )合物。常用劑量為2
?。?span lang="EN-US">3）來(lái)氟米特（LEF） LEF是以治療RA為主的新型免疫抑制劑，為異惡唑類(lèi)衍生物，有效成分為A711726，對RA產(chǎn)生療效的作用機制為：1）抑制細胞黏附和酪酸激酶的活性，從而影響細胞激活過(guò)程中信息的傳導；2）可逆性抑制乳酸脫氫酶，從而抑制嘧啶核苷酸從頭合成途徑，使活化的淋巴細胞不能從G1期進(jìn)入S期。LEF在治療難治性RA時(shí)可與MTX聯(lián)用，MTX抑制嘌呤合成，LEF抑制嘧啶合成，兩藥聯(lián)用目前屬治療RA效力較強的聯(lián)合方案。另外，近期報道LEF尚有抗病毒作用。LEF常用劑量為頭三天50mg/d，以后改為20mg/d。該藥副作用可見(jiàn)胃腸道反應、皮疹、體質(zhì)下降、可逆性脫發(fā)等。
?。?span lang="EN-US">4）抗瘧藥 目前使用的抗瘧藥有氯喹和羥氯喹（HCQ），常與MTX、SASP聯(lián)用。它通過(guò)降低磷脂酶A等多種酶的活性以減少前列腺素的合成，并阻斷脫氧核糖核酸酶的解聚作用，抑制DNA和RNA多聚酶的活性，妨礙DNA的復制，影響炎癥基因的轉錄與表達，減弱嗜中性粒細胞的趨化性和吞噬功能。常用推薦劑量為氯喹
?。?span lang="EN-US">5）環(huán)孢素（CSA） CSA可選擇性地抑制T細胞的有限數量的誘導基因轉錄，從而減少IL-2等炎性細胞因子的生成和釋放。它可阻止RA的病情活動(dòng)，但療效不如MTX，且停藥后迅速反跳。常用推薦劑量為3~5mg/kg/d。最嚴重的副作用是急、慢性腎損害，發(fā)生率及嚴重程度與使用劑量呈正相關(guān)。其它不良反應還包括高血壓、胃腸道反應、震顫、頭痛、齒齦增生、多毛癥等。
?。?span lang="EN-US">6）雷公藤、硫唑嘌呤（AZA）、環(huán)磷酰胺（CTX）、氮芥、瘤可寧等均具有抗炎和免疫抑制作用，臨床也作為DMARDs使用。金制劑包括口服制劑（金諾芬）和注射用金制劑兩種，注射用金制劑和D-青霉胺因其風(fēng)險/效益性?xún)r(jià)比較差而今在臨床已較少應用。
?。?span lang="EN-US">7）生物制劑 RA關(guān)節局部組織內炎性細胞因子TNF-α、IL-1起了促使病變發(fā)生的主要作用。因此利用這兩種細胞因子的拮抗劑不僅能夠控制關(guān)節炎的癥狀，同時(shí)也防止了關(guān)節結構的破壞。目前已在國外上市或即將上市的生物制劑有：IL-1受體拮抗劑（IL-1Ra）、etanercept及infliximab。它們均具備了抗炎和一定的緩解RA病程的作用，并有較高的安全性，是目前治療RA的新方向。
3、腎上腺皮質(zhì)激素
腎上腺皮質(zhì)激素通過(guò)對免疫系統的廣泛作用和利用激活下丘腦-垂體-腎上腺軸功能以增強應激能力而發(fā)揮作用，其臨床治療RA的作用根據劑量而有所區別。（1）大劑量沖擊療法用于：1）難治性RA；2）替代NSAIDS作為RA窗口期治療藥物，即作為過(guò)渡到DMARDs起效的橋治療；3）作為有生命危險的血管炎或其他嚴重的關(guān)節外表現的治療藥物。（2）小劑量（≤10mg/d）現認為可減少骨質(zhì)破壞和抑制病情發(fā)展，可看作治療RA的二線(xiàn)藥物，與MTX等聯(lián)合應用。在控制性研究中，MTX、SASP與腎上腺皮質(zhì)激素聯(lián)合治療的療效和毒副作用都令人滿(mǎn)意，且對高齡（>80歲）RA患者，腎上腺皮質(zhì)激素是唯一用藥。
RA的治療方案進(jìn)展
1、“金字塔”方案
80年代治療RA藥物分為：一線(xiàn)藥——NSAIDS；二線(xiàn)藥——病情緩解藥包括金制劑、抗瘧藥、D-青霉胺、MTX等；三線(xiàn)藥——腎上腺皮質(zhì)激素類(lèi)。一、二、三線(xiàn)藥順序使用，若患者對以上藥物均無(wú)反應時(shí)，可選用CTX、CSA等療效尚待評估的藥物，稱(chēng)之為“金字塔”式治療策略。在當時(shí)，應用此種方式治療RA獲得了前所未有的治療效果，成為那一時(shí)期北美和歐洲推行的主要治療策略。到了80年代中期，“金字塔”模式已被臨床推崇為最具權威的治療戰略。然而它于1989年受到挑戰，因為臨床與動(dòng)物實(shí)驗證明，RA病變早期即最初的18個(gè)月或2年是關(guān)節病理、生理發(fā)生突變的關(guān)鍵時(shí)期，所以也是治療RA的關(guān)鍵時(shí)段，該模式不利于早期控制疾病，也不能阻止或延緩關(guān)節侵蝕，從而有延誤病情之嫌。在此基礎上，相繼出現了“倒金字塔”、“鋸齒式”等方案。
2、“倒金字塔”方案等
鑒于“金字塔”方案有可能延誤RA病情，在本世紀90年代初，國外學(xué)者提出了“下臺階”、“倒金字塔”、“鋸齒式”等多種治療模式，主張早期聯(lián)合使用多個(gè)慢作用藥以期較好控制RA病情，盡可能防止RA患者骨質(zhì)破壞。但這些積極治療方案對于那些早期、進(jìn)展緩慢的輕癥RA患者恐得不償失，其多個(gè)藥物的毒副作用往往可致這些患者生活質(zhì)量下降，其治療價(jià)值及意義亦大大折扣，目前有些專(zhuān)家、學(xué)者對這些方案仍持懷疑甚或反對的態(tài)度。
3、最新認識
最近即90年代中期以來(lái)，學(xué)術(shù)界提倡并推薦“高度個(gè)體化、多元化”治療方案，突出“根據患者病情及病勢發(fā)展具體問(wèn)題具體對待”的原則，其要點(diǎn)如下：（1）早期治療，根據病情早期使用MTX及其他慢作用藥；（2）重癥患者主張早期聯(lián)合用藥。聯(lián)合治療的適應癥為：RA患者關(guān)節受累數達20個(gè)以上的；病程早期（2年內）即有骨侵蝕；有關(guān)節外改變；C反應蛋白持續增高；RF呈高效價(jià)和HLA-DR4陽(yáng)性等。聯(lián)合治療旨在提高療效和減少藥物不良反應，且聯(lián)合用藥療效優(yōu)于單一用藥；（3）建議使用生物制劑；（4）堅持治療的個(gè)體化原則和用藥安全。因RA患者用藥是長(cháng)期行為，故應在一定限度內最大程度地減少藥物對機體的毒性損害，這對提高患者生存期和生活質(zhì)量都極有幫助，力爭做到合理用藥，使療效達到最佳而風(fēng)險降到最低。
其他治療方法
1、中藥
目前，有一些抗RA的中藥制劑，如寶光風(fēng)濕液、正清風(fēng)痛寧、追風(fēng)透骨丸、活絡(luò )丹、天麻杜仲丸等，60%的RA患者愿意選用此類(lèi)藥物。
2、 靜脈輸注大劑量Ig
靜脈輸注大劑量Ig可能通過(guò)針對獨特型-抗獨特型的網(wǎng)絡(luò )調節免疫反應，或作用于疾病相關(guān)的自身抗體及B細胞表面的膜Ig而取得療效。
3、 造血干細胞移植（HSCT）
HSCT用于治療嚴重自身免疫疾病已有不少探討。已有報道超過(guò)10例RA病人在HSCT后病情緩解，但此治療有一定潛在的危險性。
4、 手術(shù)治療
RA病人早期可行關(guān)節滑膜切除術(shù)，當出現明顯的功能障礙和畸形造成工作、生活能力受限并影響外觀(guān)時(shí)，在藥物治療的基礎上，可輔以外科矯形手術(shù)，可以解除疼痛，減輕病變損害程度，盡可能恢復或建立關(guān)節功能。但手術(shù)治療目前僅局限于大關(guān)節，主要解決行走問(wèn)題，適用于RA晚期病人。
5、 康復治療
康復治療目的在于緩解疼痛，減輕強直，增加關(guān)節的活動(dòng)性和靈活性，防止攣縮，保持日常生活能力。RA病人在病情穩定后，在可以耐受的情況下適當地活動(dòng)，但應注意循序漸進(jìn)。此外，保持良好的精神狀態(tài)、樹(shù)立戰勝疾病的信心對于疾病的治療和康復也相當重要。
最新研究進(jìn)展
1、 MTX在RA中的地位：MTX在RA治療中占有很重要的地位。首先，它療效肯定，服用方便，價(jià)格便宜，是治療RA的首選藥物。同時(shí)它也是RA聯(lián)合治療方案中的“錨”治療藥，也就是說(shuō)，RA聯(lián)合方案中必有MTX，如MTX+SASP、MTX+SASP+HCQ、MTX+LEF、MTX+CSA、MTX+生物制劑等，其中MTX+HCQ是北美最常應用的兩聯(lián)用藥方法，MTX+SASP是歐洲最常應用的兩聯(lián)用藥方法，MTX+HCQ+SASP是歐美最普遍的三聯(lián)用藥的選擇。最近認為MTX+生物制劑（etanercept或infliximab）聯(lián)合前景可喜。
2、新的生物制劑和免疫治療進(jìn)展
近年來(lái)，人們對RA患者引起組織破壞的機制有了更深的認識，使用最新的生物技術(shù)使得預防接種治療或生物制劑干擾細胞表面抗體或調節細胞介質(zhì)都有所發(fā)展。RA的炎癥與大量細胞因子的調節失衡有關(guān)，在RA滑液中有大量的IL-1、IL-6、TNF。目前治療RA所針對的細胞因子主要是IL-1、IL-2、IL-6、TNF-α，其中IL-1、TNF-α起主導作用。針對這兩種細胞因子的拮抗劑目前已在國外上市或即將上市。IL-1受體拮抗劑（IL-1Ra）能與靶細胞上IL-1受體結合，競爭抑制內源性IL-1。而作用于TNF-α靶點(diǎn)的生物制劑有：嵌合鼠/人的抗TNF-α單克隆抗體（remicade、CA2、infliximab）、可溶性TNF-α受體與FC的融合蛋白（etanercept）、人的抗TNF-α單克隆抗體（CDP571）。1998年北美和歐洲及部分亞太地區先后上市的etanercept是人重組p75可溶性TNF-α受體二聚體與人IgGFc段的融合物，它在多元化機制中起中和循環(huán)中可溶性TNF，減少它與組織TNF受體的結合，同時(shí)中和TNF-α和TNF-β的作用以阻止RA的形成環(huán)節。Etanercept是第一個(gè)有效并獲得批準的生物制劑，在單劑治療或聯(lián)合MTX治療的臨床控制試驗中，療效滿(mǎn)意。另一種新型TNF生物拮抗劑infliximab是一個(gè)抗TNF嵌合性（鼠/人）的單克隆抗體。它的作用機制為：（1）對具有TNF-α表達的關(guān)節組織有直接的細胞毒作用；（2）對TNF-β無(wú)作用，不影響TNF-β的功能；（3）和TNF-α結合率高；（4）有免疫原性，大劑量時(shí)可誘導免疫耐受性。Infliximab和etanercept比較，etanercept是一種TNF阻滯劑，于1998年上市，時(shí)間較infliximab稍早，目前只用于治療頑固性類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎。Infliximab和它不同，同時(shí)也可用于治療克隆氏病。兩者作用方式不同，前者只清除血流中的TNF，后者在清除血流中TNF的同時(shí)還能清除與細胞結合的TNF。兩者的給藥途徑不同，前者可以自己皮注，每周兩次；后者需到診所輸液每4周1次。
總之，RA是一種常見(jiàn)的慢性炎癥性疾病，伴有活動(dòng)關(guān)節的進(jìn)行性破壞，具有嚴重的并發(fā)癥，可造成嚴重的經(jīng)濟負擔，并可縮短壽命。對于RA發(fā)病機制的了解已取得顯著(zhù)的進(jìn)展，有效的治療方法也不斷增加，包括抗TNF-α的藥物等。今后應根據遺傳和環(huán)境評估，很快開(kāi)始個(gè)體化治療，從而使關(guān)節整復手術(shù)大大減少，疾病的并發(fā)癥、經(jīng)濟負擔和死亡率亦將顯著(zhù)降低。針對TNF-α的生物制劑，最新研究表明，其至少與MTX的效果相當，似乎可更有效地延緩組織破壞。MTX與抗TNF-α制劑聯(lián)合治療，比單一療法更為有效，而且其副作用比預期值低。整復手術(shù)的進(jìn)展，包括新的技術(shù)和生物材料，可以使致殘患者的生活質(zhì)量得到改善。在今后的治療中，我們可以展望根據個(gè)體的基因型和T細胞的作用，聯(lián)合應用口服細胞因子和生長(cháng)因子拮抗劑以及T細胞抗原特異耐受誘導療法進(jìn)行高度個(gè)體化的治療。這些治療將于診斷后立即給予，借此可能有半數患者取得顯著(zhù)的臨床緩解。此外，RA的治療研究還有諸多較好的角度，如體療、食療、理療、職業(yè)療法、健康教育、心理治療、中醫中藥等，但目前RA的治療仍然是一個(gè)具有挑戰性的問(wèn)題，大趨勢是放棄傳統的治療方案，而采取更為積極的高度個(gè)體化、多元化方案。
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