成年人大腦中是否存在新生神經(jīng)元？關(guān)于這個(gè)問(wèn)題的爭論自神經(jīng)科學(xué)剛剛發(fā)展起來(lái)時(shí)就存在。
起初，科學(xué)界一致的共識是：神經(jīng)細胞（即神經(jīng)元）如同心肌細胞一樣，出生時(shí)有多少就只有多少，并不會(huì )進(jìn)行自我修復與更新。然而20世紀60年代，麻省理工的Joseph Altman教授打破了這個(gè)定論，他在成年哺乳動(dòng)物大腦內發(fā)現了新生神經(jīng)元。20年后，克菲勒大學(xué)Fernando Nottebohm實(shí)驗室也在禽鳥(niǎo)身上發(fā)現了類(lèi)似的現象。到了1998年，科學(xué)家們終于得到了第一份證據，在成年的死亡癌癥患者腦中發(fā)現了由5-溴脫氧尿苷（BrdU）標記的新生神經(jīng)元。2013年的一項研究更是令科學(xué)界大振——通過(guò)分析55名死者腦組織的單個(gè)神經(jīng)元，卡羅林斯卡研究所的研究者們得出了一個(gè)結論，人類(lèi)大腦海馬齒狀回中，每天都能產(chǎn)生700個(gè)新的神經(jīng)元。這是一個(gè)令人震驚的結論，同時(shí)也給予“成年后大腦神經(jīng)元可再生修復”這一理論打了一劑強心劑。
2018年《Nature》發(fā)表的文章使“神經(jīng)元再生問(wèn)題”回到了起點(diǎn)
在過(guò)去的幾十年里，不斷有新的證據表明，成年哺乳動(dòng)物大腦神經(jīng)元是可以自我更新及修復的，這無(wú)疑給治療和預防神經(jīng)系統疾病帶來(lái)了希望。不過(guò)這個(gè)希望在2018年被Arturo Alvarez-Buylla團隊暫時(shí)打破了。
Arturo Alvarez-Buylla團隊于2018年3月發(fā)表在《Nature》上的文章“Human hippocampal neurogenesis drops sharply in children to undetectable levels in adults”提出：人類(lèi)大腦中新生神經(jīng)元的數量會(huì )隨發(fā)育急劇下降，而成年人則不會(huì )產(chǎn)生新的神經(jīng)元1。
圖1 doi：10.1038 / nature25975
Alvarez-Buylla團隊采用國際合作模式，獲得了59份人類(lèi)腦組織尸檢標本，分別來(lái)自尸檢樣本和癲癇手術(shù)切除的腦組織樣本，年齡層分布從18至77歲。研究人員對這些腦組織樣本進(jìn)行了抗體熒光標記，并通過(guò)影像學(xué)技術(shù)確認細胞形態(tài)來(lái)驗證。結果顯示，與嬰兒與兒童時(shí)期的腦組織樣品相比，腦部的新生神經(jīng)元主要出現在胎兒發(fā)育期，并在14周的時(shí)候數量達到頂峰，22周以后則開(kāi)始減少；同時(shí)，新生神經(jīng)元表現出細長(cháng)而簡(jiǎn)單的細胞形態(tài)，并隨著(zhù)發(fā)育逐漸生長(cháng)為成熟的神經(jīng)元形態(tài)。而到了7歲左右，就基本不會(huì )再產(chǎn)生新生神經(jīng)元了（圖2）。
圖2:兒童海馬神經(jīng)生成急劇下降至成人無(wú)法檢測的水平。
(a)出生時(shí)的DCX 細胞分布在連續的區域（左）或緊密的簇中（中），并表達PSA-NCAM（右）。(b)在妊娠22周、出生時(shí)和7歲時(shí)的GCL細胞類(lèi)型概述。(c)DG中DCX PSA-NCAM 細胞的定量。(d)DCX PSA-NCAM 細胞的圖（黃點(diǎn)； GCL，藍色輪廓）。(e)DG（出生至77歲）中的DCX PSA-NCAM 細胞在7歲和13歲時(shí)很少見(jiàn)（箭頭）。
從整個(gè)研究的整體結果來(lái)看，Alvarez-Buylla團隊得出結論，海馬的新生神經(jīng)元數量在出生后顯著(zhù)下降，并且成年之后基本不會(huì )產(chǎn)生新神經(jīng)元。但是這項研究成果與以往的一些研究截然相反，也在同領(lǐng)域的研究者之間引起了爭議，大有“眾人皆黑，我獨白”的氣勢。
有科學(xué)認為沒(méi)有觀(guān)察到新的神經(jīng)元，也并不意味著(zhù)新生神經(jīng)元不存在；并且研究中使用的腦組織畢竟皆是死亡后4%多聚甲醛中固定的樣本，對新生神經(jīng)元標記的可靠性很大程度上取決于組織的質(zhì)量，且易受外部環(huán)境的影響。阿姆斯特丹大學(xué)的神經(jīng)科學(xué)家Paul Lucassen也表示，多聚甲醛極有可能抑制了標記物和靶細胞的結合。另外一些神經(jīng)科學(xué)家還提出，腦組織的主人身體和神經(jīng)狀態(tài)也是很重要的。運動(dòng)、壓力、疾病等因素都會(huì )影響新生神經(jīng)元的數量2。
面對這些爭議，Alvarez-Buylla教授回復：既往研究的標記方法有可能混淆了新生神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細胞，因為它們會(huì )產(chǎn)生同樣的標志物；雖然腦組織受到死亡情況和疾病情況的影響，但是在具有多種死亡原因和疾病狀態(tài)的患者組織都得到了類(lèi)似的結果，這也能夠一定程度上說(shuō)明問(wèn)題。
2019年《Nature Medicine》一篇研究使神經(jīng)元在科學(xué)界再一次“新生”
科學(xué)本來(lái)就是一個(gè)探索的過(guò)程，關(guān)于成年人類(lèi)大腦中是否存在新生神經(jīng)元、新生神經(jīng)云是否能過(guò)發(fā)揮其應具備的作用，科學(xué)家們仍在不斷挖掘證據。2019年《Nature Medicine》上來(lái)自馬德里Severo Ochoa分子生物學(xué)中心的神經(jīng)學(xué)家María Llorens-Martín團隊發(fā)表了名為“Adult hippocampal neurogenesis is abundant in neurologically healthy subjects and drops sharply in patients with Alzheimer’s disease”的研究，明確指出：成年人大腦中存在豐富的新生神經(jīng)元。同時(shí)，他們將新生神經(jīng)元的“戰場(chǎng)”拉到了阿爾茲海默癥的領(lǐng)域3。
圖3 doi：10.1038 / s41591-019-0375-9
研究人員收集43-87歲健康成年人的腦組織，使用多聚甲醛固定后，48h內便開(kāi)始了神經(jīng)元的檢測。結果顯示：健康成年人隨著(zhù)年齡增長(cháng)神經(jīng)元新生速度減慢，但仍能觀(guān)察到神經(jīng)元的再生。同時(shí)，他們還發(fā)現，在患有阿爾茨海默氏病的52-97歲人群的腦組織中，神經(jīng)元數量急劇減少。因此，他們提出一個(gè)假設：停止或逆轉神經(jīng)元數量的下降，可能可以減緩阿爾茨海默氏病的發(fā)病速度。同時(shí)他們在小鼠阿爾茲海默癥模型中，驗證了這一假設，證實(shí)阿爾茨海默氏病發(fā)病后，治療神經(jīng)元可實(shí)現病程發(fā)展減緩。
圖4：在神經(jīng)系統健康的成年受試者的齒狀回中，成人海馬神經(jīng)元新生是一種強有力的現象
然而，面對這份神經(jīng)元再生的證據，一些科學(xué)家仍然對此持質(zhì)疑態(tài)度，其中就包括2018 《Nature》上那篇文章的共同作者----神經(jīng)學(xué)家Shawn Sorrells。他認為，DCX染色并不能充分測量年輕的神經(jīng)元，因為DCX蛋白也在成熟腦細胞中表達。而且，新研究并沒(méi)有發(fā)現提供新生神經(jīng)元的干細胞庫。更重要的是，Shawn Sorrells表示，即便在只固定了5小時(shí)的成年人大腦樣本中，他們也未曾在海馬體找到神經(jīng)元再生的證據。
然而，María Llorens-Martín解釋說(shuō)，他們使用了與神經(jīng)元發(fā)育相關(guān)的其他蛋白作為對照，以確認DCX陽(yáng)性細胞是新生的神經(jīng)元細胞。María Llorens-Martín還指出，這些新生神經(jīng)細胞的減少出現在阿爾茲海默癥的早期，比淀粉樣斑塊、神經(jīng)纖維纏結（兩大典型病癥）的出現還早。她認為，如果可以刺激患者大腦中這類(lèi)神經(jīng)元的再生，或許有望治療這一疾病。
2020年《Nature》重磅來(lái)襲：成年大腦神經(jīng)元可“返老還童”
雖然關(guān)于“成年人類(lèi)大腦是否存在神經(jīng)元再生”這一問(wèn)題，多年來(lái)科學(xué)家們總是喋喋不休地爭論，但是“嬰兒以及兒童大腦中神經(jīng)元處于不斷新生的狀態(tài)”這一結論卻是公認的事實(shí)。而2020年4月15日加州大學(xué)圣地亞哥分校醫學(xué)院Mark Tuszynski團隊在《Nature》上最新發(fā)表的題為“Injured adult neurons regress to an embryonic transcriptional growth state”的研究竟然指出：成年小鼠脊髓損傷后，皮質(zhì)脊髓束（CST）可在移植的脊髓源性神經(jīng)祖細胞（NPC）的刺激下再生出新的軸突4。同時(shí)對應的皮質(zhì)脊髓神經(jīng)元細胞也在損傷狀態(tài)下逆轉為不成熟的發(fā)育狀態(tài)以支持皮質(zhì)脊髓束的增生（圖6）。這一結論提出了一個(gè)新的假設：神經(jīng)元發(fā)育狀態(tài)可實(shí)現逆轉？
圖5 doi：10.1038/s41586-020-2200-5
圖6：再生皮質(zhì)脊髓神經(jīng)元的轉錄組學(xué)分析顯示，損傷誘導的逆轉為不成熟的發(fā)育狀態(tài)，該狀態(tài)在CST再生期間持續存在
Mark Tuszynski團隊通過(guò)轉錄組學(xué)分析確定確定亨廷頓基因（Htt）是潛在的再生皮質(zhì)脊髓神經(jīng)元上游調節劑，即皮質(zhì)脊髓神經(jīng)元新的軸突發(fā)育，所使用的信使RNA分子，是由HTT基因募集及維持的。在缺乏HTT基因的小鼠中，脊髓損傷后的神經(jīng)元軸突出芽和再生明顯減少。在小鼠脊髓損傷模型中的這一結論，給予一個(gè)問(wèn)題思考：成年人類(lèi)的下行神經(jīng)纖維束發(fā)生損傷時(shí)，若刺激損傷神經(jīng)進(jìn)行修復，其相對應的神經(jīng)元細胞是否也處于逆轉狀態(tài)？
關(guān)于成年人類(lèi)大腦神經(jīng)元的再生問(wèn)題，目前仍沒(méi)有結論。至今為止，多數針對大腦神經(jīng)元的研究，都是使用的尸檢標本以及通過(guò)動(dòng)物模型所完成的，相對來(lái)多，存在需要限制性，如尸檢標本的處理及儲存會(huì )影響腦部神經(jīng)細胞內蛋白的檢測，從而影響實(shí)驗結果；而動(dòng)物的大腦本身就與人類(lèi)大腦之間存在很大的“鴻溝”，因此，動(dòng)物模型多數只能用來(lái)解決一些人與動(dòng)物的“共性問(wèn)題”，所得到的一些理論均處于臨床前、實(shí)驗室研究的狀態(tài)。同樣，Mark Tuszynski團隊得出的結論似乎在人類(lèi)大腦中也并不適用。雖然在小鼠中皮質(zhì)脊髓神經(jīng)元在下行脊髓束損傷后可處于一個(gè)增生活躍的狀態(tài)，但似乎這種狀態(tài)是由于損傷后，在損傷部位移植NPC所觸發(fā)的，同時(shí)，神經(jīng)元狀態(tài)逆轉的相關(guān)機制依舊尚未明朗。目前研究只表明，損傷發(fā)生后，Htt基因表達上調，但相關(guān)的信號傳遞機制尚未確定，且機體代謝通路是否也發(fā)生改變尚未可知。
神經(jīng)元再生研究，一直以后都是科學(xué)界關(guān)注的熱點(diǎn)問(wèn)題。若是機體一直有源源不斷的新神經(jīng)元產(chǎn)生以替換病變、衰老的細胞，那么困擾人類(lèi)已久的許多問(wèn)題都能迎刃而解，而人類(lèi)目前的壽命極限可能也會(huì )突破。如果在未來(lái)世界，科學(xué)界可實(shí)現成年大腦神經(jīng)元人為干預修復，那與大腦神經(jīng)元相關(guān)的各種疾病，包括帕金森、阿爾茲海默癥、大腦缺血損傷甚至抑郁癥都可能可以得到有效的治療。
目前我們可確定的是，科學(xué)在不斷的探索與進(jìn)步，未來(lái)可期。
參考文獻：
1、Sorrells, S. F. et al. Human hippocampal neurogenesis drops sharply in children to undetectable levels in adults. Nature 555, 377-381, doi:10.1038/nature25975 (2018).
2、Nogueira, A. B., Nogueira, A. B., Veiga, J. C. E. & Teixeira, M. J. Letter: Human Hippocampal Neurogenesis Drops Sharply in Children to Undetectable Levels in Adults. Neurosurgery 83, E133-e137, doi:10.1093/neuros/nyy252 (2018).
3、Moreno-Jiménez, E. P. et al. Adult hippocampal neurogenesis is abundant in neurologically healthy subjects and drops sharply in patients with Alzheimer's disease. Nature medicine 25, 554-560, doi:10.1038/s41591-019-0375-9 (2019).
4、Poplawski, G. H. D. et al. Injured adult neurons regress to an embryonic transcriptional growth state. Nature, doi:10.1038/s41586-020-2200-5 (2020).
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