神經(jīng)元再生在維持腦穩態(tài)和對神經(jīng)源性損傷的反應中起關(guān)鍵作用。然而，成年哺乳動(dòng)物的脊髓缺乏神經(jīng)元再生能力。脊髓損傷后可引起多種細胞增殖（包括星形膠質(zhì)細胞，NG2膠質(zhì)細胞，小膠質(zhì)細胞，成纖維細胞等），然而沒(méi)有確實(shí)的體內實(shí)驗證明它們中的任何一類(lèi)細胞可在脊髓損傷后自然轉化為成熟的神經(jīng)元。
北京時(shí)間2021年3月6日凌晨，美國德克薩斯大學(xué)西南醫學(xué)中心張春立課題組及印第安納大學(xué)醫學(xué)院徐曉明課題組聯(lián)合在Cell Stem Cell雜志發(fā)表題為“In vivo reprogramming of NG2 glia enables adult neurogenesis and functional recovery following spinal cord injury” 的文章。
該研究揭示了NG2膠質(zhì)細胞在成年脊髓損傷后具有潛在的神經(jīng)元再生能力。他們發(fā)現，脊髓損傷引起的內源性SOX2高表達可引起NG2膠質(zhì)細胞轉化為DCX (神經(jīng)元再生的標志物) 陽(yáng)性的細胞，但不能進(jìn)一步發(fā)育成為成熟的神經(jīng)元。有趣的是，過(guò)表達外源性SOX2可成功地將NG2膠質(zhì)細胞轉化為功能性神經(jīng)元并促進(jìn)脊髓損傷小鼠的功能修復。
研究人員首先觀(guān)察了成年脊髓損傷后DCX陽(yáng)性細胞的表達情況。他們發(fā)現在損傷1周后即能在脊髓損傷灶周?chē)l(fā)現大量DCX陽(yáng)性細胞，而在損傷2周后這種細胞的數量則急劇減少。為了確定脊髓損傷后DCX陽(yáng)性細胞的來(lái)源，一系列轉基因小鼠被用于追蹤不同的細胞類(lèi)型；結果發(fā)現，脊髓損傷誘導的DCX陽(yáng)性細胞并非源于室管膜細胞或星形膠質(zhì)細胞，而是來(lái)源于NG2膠質(zhì)細胞。因此確定了NG2膠質(zhì)細胞在成年脊髓損傷后具有神經(jīng)再生的潛能。
接下來(lái)，作者們進(jìn)一步研究了NG2膠質(zhì)細胞在轉化過(guò)程中的細胞和分子機制。課題組重點(diǎn)探討了SOX2在NG2膠質(zhì)細胞轉化為DCX陽(yáng)性細胞中的作用。他們發(fā)現，SOX2主要在星形膠質(zhì)細胞和NG2膠質(zhì)細胞內表達，同時(shí)94% 的DCX陽(yáng)性細胞內也表達了SOX2。當條件性敲除星形膠質(zhì)細胞或NG2膠質(zhì)細胞內的SOX2后，研究者發(fā)現SOX2是NG2細胞轉化為DCX陽(yáng)性細胞的充分且必要條件。但是，這些DCX陽(yáng)性細胞并不能成功地轉化為成熟的神經(jīng)元。
基于脊髓損傷誘導的SOX2表達可使NG2膠質(zhì)細胞發(fā)生向DCX陽(yáng)性細胞的轉化，研究者假設如果用病毒系統過(guò)表達NG2膠質(zhì)細胞內的SOX2，是否能將NG2細胞轉化為成熟的功能性神經(jīng)元。
實(shí)驗結果表明，SOX2的過(guò)表達可誘導NG2膠質(zhì)細胞重編程、增殖，并經(jīng)過(guò)ASCL1神經(jīng)前體階段，并在神經(jīng)營(yíng)養因子的促進(jìn)下轉化為不同亞型的（興奮及抑制性）的成熟神經(jīng)元。通過(guò)重組狂犬病毒系統證實(shí)，這些新產(chǎn)生的神經(jīng)元可與體內的神經(jīng)通路形成廣泛的突觸連接。
隨后，研究者應用脊髓損傷模型檢驗體內重編程能否改善脊髓損傷后的功能。行為學(xué)結果顯示，重編程NG2膠質(zhì)細胞可顯著(zhù)促進(jìn)脊髓損傷后小鼠的前肢運動(dòng)功能。組織學(xué)檢查發(fā)現，新產(chǎn)生的神經(jīng)元主要分布在損傷灶周?chē)?。脊髓膠質(zhì)瘢痕三維重建結果顯示，脊髓瘢痕的體積和表面積都顯著(zhù)縮小。作者認為，脊髓損傷后的行為學(xué)改善可能與新產(chǎn)生的神經(jīng)元以及改善損傷灶周?chē)膬拳h(huán)境相關(guān)。
在中樞神經(jīng)系統，NG2膠質(zhì)細胞是少突膠質(zhì)細胞的主要來(lái)源。因此，作者們還研究了NG2膠質(zhì)細胞向神經(jīng)元轉化過(guò)程中是否影響其向少突膠質(zhì)細胞的分化。他們發(fā)現重編程的NG2膠質(zhì)細胞具有雙重分化能力，它們不僅可以轉化為成熟的神經(jīng)元，也可以轉化為新的少突膠質(zhì)細胞。
綜上所述，該研究揭示了成年脊髓損傷誘導的NG2膠質(zhì)細胞的可塑性及SOX2在過(guò)表達中的分子機制。通過(guò)促進(jìn)NG2膠質(zhì)細胞重編程為神經(jīng)元，脊髓損傷的內環(huán)境得以改善，最終促進(jìn)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò )的重建和功能恢復。此研究對成年脊髓神經(jīng)元再生和神經(jīng)環(huán)路重建提供了重要依據。
相關(guān)論文信息：
https://doi.org/10.1016/j.stem.2021.02.009
編輯 | 余 荷
