生物學(xué)家們在很長(cháng)一段時(shí)間里都認為，既然幾乎所有具體的生理機能都要由蛋白質(zhì)來(lái)完成，那么不編碼蛋白質(zhì)的DNA應該是沒(méi)有用的，可以稱(chēng)為“垃圾DNA”；而且人類(lèi)基因組項目發(fā)現人的基因組中僅有1.5%的序列是給蛋白質(zhì)編碼的，其余的98.5%的序列是以前認為的“垃圾”DNA。
此前研究人員進(jìn)行了一項名為ENCODE的研究計劃，該計劃的一個(gè)主要目的就是去分析那些“垃圾”的功能，經(jīng)過(guò)ENCODE合作項目的初步努力，如今科學(xué)家們發(fā)現80％的基因組都是有功能的。那么此前被認為的“垃圾”DNA到底扮演著(zhù)什么樣的關(guān)鍵角色呢？本文中小編對此進(jìn)行了盤(pán)點(diǎn)，與各位一起學(xué)習！
【1】科學(xué)家找到胰腺發(fā)育不全病因 源于“垃圾DNA”
最近，科學(xué)家首次利用一種新技術(shù)分析了以往被稱(chēng)為“垃圾DNA”的全部基因組，以尋找某些遺傳病的成因。?？巳卮髮W(xué)醫學(xué)院和倫敦帝國學(xué)院合作領(lǐng)導的一個(gè)研究小組發(fā)現，一種叫做胰腺發(fā)育不全的疾病正是由位于染色體隱蔽部位的調控基因變異造成的。相關(guān)論文發(fā)表在11月10日的《自然·遺傳學(xué)》雜志上。
胰腺發(fā)育不全會(huì )導致嬰兒一出生就沒(méi)有胰腺。胰腺在調控血糖（葡萄糖）水平上起著(zhù)至關(guān)重要的作用，因為胰島素由胰腺β-細胞合成并釋放，這種細胞還能產(chǎn)生幫助消化和吸收食物的酶。沒(méi)有胰腺的嬰兒會(huì )終生在糖尿病中度過(guò)，而且消化方面也有很多問(wèn)題。
“垃圾DNA”也被稱(chēng)為基因組中的“暗物質(zhì)”，是DNA廣闊延伸的部分，它們負責確保體內基因在正確的時(shí)間、正確的地點(diǎn)、正確地“開(kāi)關(guān)”。這些區域對人體生長(cháng)發(fā)育影響深遠，人們只是剛開(kāi)始研究它們。
利用來(lái)自全世界11個(gè)胰腺發(fā)育不全病人的樣本，研究小組結合“表觀(guān)基因組注釋”技術(shù)對人類(lèi)胚胎干細胞生成的胰腺前細胞進(jìn)行了全基因組測序轉譯。他們在新發(fā)現的PTF1A（編碼胰腺—特殊轉錄因子1a）調控區發(fā)現了6個(gè)不同的變異，這種變異消除了增強子的活動(dòng)，是獨立胰腺發(fā)育不全的最常見(jiàn)原因。
【2】垃圾DNA之爭：有生物活性不等于有功能
在人類(lèi)基因組計劃（HGP）完成12年后，一項叫做Encode的人類(lèi)基因組研究項目在2012年9月份一次性發(fā)表了其數十篇研究論文。領(lǐng)導這項研究的科學(xué)家們表示，Encode項目發(fā)現人類(lèi)基因組中80%的序列是具有功能的。但是這一說(shuō)法立刻就招到了一些生物學(xué)家的反對，他們認為從進(jìn)化的角度來(lái)說(shuō)，人類(lèi)基因組中不可能有如此大部分真正發(fā)揮與人類(lèi)健康相關(guān)的功能。
7個(gè)月后，這一爭論還沒(méi)有平息。一些學(xué)術(shù)期刊和無(wú)數的博客針對這個(gè)話(huà)題發(fā)表觀(guān)點(diǎn)。在4月8號，Ceurrent Biology雜志發(fā)表了關(guān)于該話(huà)題的第二篇文章，在今年2月，Genome Biology and Evolution雜志也發(fā)表了一篇罕見(jiàn)尖刻的奚落文章，將Encode項目與Apple Maps進(jìn)行對比――iPhone 5內置的apple Maps并不好用――這篇文章引起了廣泛的關(guān)注。這一現象讓人不得不感到好奇，為什么“功能”這個(gè)簡(jiǎn)單的詞語(yǔ)能引起如此大的分歧呢？
Encode項目是由美國NIH的國家人類(lèi)基因組研究所（National Human Genome Research Institute）贊助，目的是對在人類(lèi)基因組項目中產(chǎn)生的數據進(jìn)行分析處理。不同的基因編碼了各種特定蛋白質(zhì)，完成了細胞中的大部分功能，但這僅僅是少部分的基因，對于基因組中大部分序列的作用，科學(xué)家們并不知道。
【3】PLoS Genetics：發(fā)現垃圾DNA對基因調控的作用
doi：10.1371/journal.pgen.1000225
科學(xué)家早已知道，有些“垃圾”DNA（重復性DNA片段）能夠進(jìn)化成外顯子（exon），作為高等有機體內編碼蛋白基因的構成成分。美國科學(xué)家近日發(fā)現證據表明，大量來(lái)自垃圾DNA的外顯子在基因調控中發(fā)揮著(zhù)作用。相關(guān)論文10月17日發(fā)表在《PloS遺傳學(xué)》（PLoS Genetics）上。
大約一半的人類(lèi)DNA由重復性片段構成，其中包括轉座子（transposon），它能換位到基因組內的不同位置。反轉錄轉座子（retrotransposon）可被轉錄入RNA，之后被重整入基因組DNA。人類(lèi)基因組中最常見(jiàn)的反轉錄轉座子是Alu序列，它擁有超過(guò)100萬(wàn)個(gè)拷貝，占據了大約10%的人類(lèi)基因組。
論文高級作者、美國愛(ài)荷華大學(xué)醫學(xué)院的Yi Xing說(shuō)：“Alu序列是新外顯子的主要來(lái)源。Alu是靈長(cháng)類(lèi)特異性的反轉錄轉座子，從它制造外顯子可能有助于形成靈長(cháng)類(lèi)的獨特特性，所以我們想要更好了解這一過(guò)程?！?/p>
研究人員使用了高密度外顯子微矩陣技術(shù)，這一技術(shù)擁有將近6百萬(wàn)個(gè)探針，用來(lái)監測人類(lèi)所有外顯子的表達模式。研究人員利用所得數據，分析了11個(gè)人類(lèi)組織中330個(gè)來(lái)源于A(yíng)lu的外顯子，鑒別出許多具有令人感興趣的表達和功能特性的外顯子。
【4】Science：“垃圾DNA”中發(fā)現潛在癌癥病源
DOI： 10.1126/science.1235587
人類(lèi)基因組中僅有1%到2%的是負責蛋白質(zhì)編碼的基因，其余非編碼區域早先被認為是毫無(wú)用處的“垃圾DNA”。但是，美、英等國研究人員最近在這個(gè)“垃圾”區域中找到近百個(gè)乳腺癌與前列腺癌的潛在“導火索”，顯示了研究“垃圾DNA”對了解癌癥的重要性。
美國耶魯大學(xué)、英國韋爾科姆基金會(huì )桑格研究所等機構的研究人員10月3日在《科學(xué)》雜志上報告說(shuō)，隨著(zhù)個(gè)人基因組測序的成本直線(xiàn)下降，進(jìn)行測序的人數迅速增加，解讀他們基因組中的突變、尤其是非編碼區的突變，已成為當前醫學(xué)界面臨的挑戰。
研究人員利用大型國際科研合作項目“千人基因組項目”獲得的基因變異數據，結合另一個(gè)國際合作項目“DNA元素百科全書(shū)（ENCODE）”的信息，開(kāi)發(fā)出一種新方法，在“垃圾DNA”中篩選可能導致癌癥的突變，也就是癌癥的潛在“導火索”。
【5】Neuron：科學(xué)家發(fā)現“垃圾”DNA或是引發(fā)精神分裂癥的罪魁禍首
doi：10.1016/j.neuron.2013.10.053
反轉錄轉座子長(cháng)被認為是“垃圾DNA”，但是近日一項刊登在國際雜志Neuron上的研究報道中，來(lái)自東京大學(xué)等處的研究者稱(chēng)，這種垃圾DNA或許在精神分裂癥發(fā)病過(guò)程中扮演著(zhù)重要角色；研究者在文中發(fā)現，一種名為L(cháng)INE-1的反轉錄轉座子在精神分裂癥患者的大腦中水平很高，而且其可以修飾和精神分裂癥相關(guān)的基因的表達情況，因此研究者推測其可能是引發(fā)精神分裂癥發(fā)生的主要原因。
反轉錄轉座子即為短的DNA序列，其可以沿著(zhù)基因組不斷延伸擴張，一種名為長(cháng)散在重復序列（Long Interspersed Nuclear Elements，LINE）的反轉錄轉座子在真核細胞基因組中占據著(zhù)很大部分，其被認為和許多疾病比如癌癥等發(fā)生相關(guān)。
在成年個(gè)體中，LINE-1在大腦中的水平比在其它細胞中的水平高很多，然而其在神經(jīng)障礙，尤其是精神分裂癥中扮演的角色卻并不清楚。文章中研究者通過(guò)研究發(fā)現，LINE-1在精神分裂癥患者的大腦中的拷貝數較高，研究者使用精神分裂癥小鼠和獼猴模型，以及誘導多能性干細胞暴露在環(huán)境風(fēng)險因子下進(jìn)行研究，同時(shí)也將其置于引發(fā)精神分裂癥的遺傳因子下進(jìn)行研究，利用全基因組學(xué)分析，研究者發(fā)現在精神分裂癥患者中，LINE-1可以插入到和突觸功能相關(guān)的基因中，從而使其正常功能被破壞。
【6】Science：“垃圾DNA”決定人臉長(cháng)相
DOI： 10.1126/science.1241006
有的人相貌堂堂，有的人看上去不盡如人意。美國研究人員的最新研究表明，人類(lèi)基因組中的“垃圾DNA”，可能是每個(gè)人都長(cháng)得與眾不同的最終決定因素。
所謂“垃圾DNA”，是指人類(lèi)基因組中曾被認為毫無(wú)用處的部分，它們在基因組中所占比例高達98%。但美國伯克利勞倫斯國家實(shí)驗所的研究人員10月24日在《科學(xué)》雜志上報告說(shuō)，他們發(fā)現“垃圾DNA”中有一些序列片段，可以像開(kāi)關(guān)或放大器一樣影響臉部基因的作用。眼睛的大小、鼻子的挺拔、頭顱的形狀等可能都與這些被稱(chēng)為“增強子”的序列片段密不可分。
研究負責人、遺傳學(xué)家阿克塞爾·菲澤爾在一份聲明中說(shuō)：“人類(lèi)基因組中可能有成千上萬(wàn)個(gè)增強子，它們都在某種程度上影響臉型的形成，但我們尚不清楚這些增強子都在怎樣發(fā)揮作用?！?/p>
【7】Nat Commun：“垃圾”DNA顯神效——治療乳腺癌
doi：10.1038/ncomms10406
近日，發(fā)表在國際雜志Nature Communications上的一項研究報告中，來(lái)自巴斯大學(xué)和劍橋大學(xué)的研究人員通過(guò)研究發(fā)現，位于基因間的垃圾DNA活在抑制癌癥發(fā)生上扮演著(zhù)重要角色；人類(lèi)基因組中包含有大約3米長(cháng)的DNA，這其中大約有2%的基因行駛著(zhù)編碼蛋白的作用，2000年人類(lèi)全基因組測序完成后，科學(xué)家們就對那剩余的98%的DNA產(chǎn)生了特別濃厚的興趣。
近些年來(lái)研究者發(fā)現，許多非編碼DNA實(shí)際上都可以轉錄成為非編碼的RNA，然而非編碼的RNA到底在細胞中有沒(méi)有功能目前科學(xué)界存在不同的看法，其中一部分原因就是目前研究人員很難在不損傷DNA的情況下敲除非編碼的RNA，而這會(huì )引發(fā)一系列的脫靶效應及錯誤的結果。
文章中，研究人員發(fā)現，一系列不編碼蛋白的DNA可以轉錄形成非編碼RNA，而這一過(guò)程可以阻斷細胞癌化；Adele Murrell博士說(shuō)道，機體中細胞的數量往往根據細胞的復制和替換而達到一種動(dòng)態(tài)平衡的過(guò)程，有時(shí)候控制細胞生長(cháng)的開(kāi)關(guān)會(huì )卡在“開(kāi)啟”的位置，從而引發(fā)癌癥。隨著(zhù)腫瘤生長(cháng)癌細胞就會(huì )聚集，癌細胞就會(huì )開(kāi)始脫離原始腫瘤，改變形狀并且通過(guò)血液轉移到機體其它組織中去，這就稱(chēng)之為癌癥轉移，這個(gè)過(guò)程需要整個(gè)基因網(wǎng)絡(luò )的調控。
【8】Nature Medicine：垃圾DNA可促進(jìn)癌細胞生長(cháng)
doi：10.1038/nm.2129
據國外媒體5月2日報道，由英國和德國科學(xué)家組成的研究小組首次確認了垃圾DNA對于霍奇金淋巴瘤細胞等癌細胞生長(cháng)的促進(jìn)作用。而這一名為長(cháng)末端重復序列（LTR）的垃圾DNA片段也可在其他種類(lèi)的癌癥中發(fā)揮作用。相關(guān)研究發(fā)布在近期出版的《自然·醫學(xué)》雜志上。
英國利茲大學(xué)的康斯坦茲·波尼佛教授和德國柏林查理特大學(xué)的斯蒂芬·馬薩博士表示，研究人員已在霍奇金淋巴瘤內證明了垃圾DNA在何種情況下能夠保持活性，從而加快腫瘤的生長(cháng)速度。事實(shí)上，這一機理在其他與血液相關(guān)的癌癥發(fā)展過(guò)程中同樣適用，這對于類(lèi)似病癥的診斷、預斷和治療均具有重要意義。
長(cháng)末端重復序列是一種基因物質(zhì)，其在人類(lèi)基因組的“駐扎”歷史已逾百萬(wàn)年。雖然長(cháng)末端重復序列源自病毒且具備侵害性，但其在子宮孕育胚胎時(shí)，一般處于失活的狀態(tài)。如果垃圾DNA的失活過(guò)程不能正常運轉，長(cháng)末端重復序列就會(huì )激活腫瘤基因?？茖W(xué)家此前在基于動(dòng)物的研究中已提出了這一可能。
【9】Gene Dev：證實(shí)垃圾DNA促進(jìn)胚胎發(fā)育
doi： 10.1101/gad.200758.112
胚胎發(fā)育是一種精心打造的復雜過(guò)程：任何事情只有在合適的時(shí)間合適的地點(diǎn)才能發(fā)揮作用。發(fā)育生物學(xué)家和細胞生物學(xué)家一直在揭示確定我們如何成為人類(lèi)的分子線(xiàn)索。
美國斯坦福-伯納姆醫學(xué)研究所肌肉發(fā)育與再生項目主任和教授Mark Mercola博士解釋道，“首先，可能也是發(fā)育中最為重要的一步是將細胞分配到三個(gè)胚層---外胚層、中胚層和內胚層，其中這三個(gè)胚層產(chǎn)生體內所有的組織和器官?！?/p>
在當前一項新的研究中，Mercola博士和包括博士后研究員Alexandre Colas博士和Wesley McKeithan在內的研究團隊發(fā)現在發(fā)育期間，微RNA(microRNA， miRNA)在這種細胞與胚層分配過(guò)程中發(fā)揮著(zhù)重要的作用。相關(guān)研究結果近期發(fā)表在Genes & Development期刊上。
【10】Cell：揭示“垃圾”DNA控制細胞發(fā)育的分子機制
doi：10.1016/j.cell.2013.06.052
近日，刊登在國際著(zhù)名雜志Cell上的一篇研究報告中，來(lái)自悉尼雪梨百年研究所（Sydney's Centenary Institute）的研究人員通過(guò)研究發(fā)現，人類(lèi)機體DNA中97%的垃圾DNA雖然并不編碼產(chǎn)生任何蛋白質(zhì)的指令，可是其在控制細胞發(fā)育過(guò)程中也扮演著(zhù)重要作用。
文中研究者揭示了一種以前未知的調節基因活性的分子機制，增加了我們對于細胞發(fā)育的了解，而且為開(kāi)發(fā)新型靶向療法提供了思路。研究者使用新一代的基因測序技術(shù)和復雜的計算機分析技術(shù)揭示了，特定的白細胞如何使用非編碼的DNA來(lái)調節一系列控制形狀和功能的基因的活性。
研究者Rasko表示，我們的研究發(fā)現非常有意思，這也為我們開(kāi)發(fā)治療多種疾病，包括癌癥、白血病在內的很多疾病提供了幫助。信使RNA在翻譯蛋白質(zhì)之前需要被進(jìn)行一定的加工，一般情況下，非編碼的內含子需要被切割來(lái)產(chǎn)生功能性蛋白質(zhì)的最后序列，許多內含子都包含有一些短的序列，俗稱(chēng)為終止密碼子，其可以阻止蛋白質(zhì)重新連接形成。
【11】Nat Struct Mol Biol ："垃圾DNA"的片段信息或可改變基因組裝方式
doi:10.1038/nsmb.2459
來(lái)自北卡羅來(lái)納大學(xué)醫學(xué)院的研究人員在一項新研究中闡明了我們的每個(gè)基因中，所謂的“垃圾”DNA（又稱(chēng)暗物質(zhì)）執行的一種重要的調控功能。新研究揭示：包含在暗物質(zhì)中的片段信息有可能改變了基因的組裝方式。
研究的資深作者、北卡羅來(lái)納大學(xué)醫學(xué)院藥理學(xué)助理教授、Lineberger綜合癌癥中心成員王澤峰（Zefeng Wang，音譯）博士說(shuō)：“這些小的遺傳信息序列告訴基因如何剪接，或是提高或是抑制剪接過(guò)程。本研究為解析基因暗物質(zhì)開(kāi)啟了大門(mén)。它有助于我們更深入地了解突變或多態(tài)性影響基因功能的機制?！?/p>
來(lái)源：生物谷
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