人類(lèi)與微生物的戰爭：抗生素簡(jiǎn)史
1929年9月，當英國皇家陸軍醫療隊隊長(cháng)亞歷山大·弗萊明（Alexander Fleming）度假歸來(lái)時(shí)，他發(fā)現自己實(shí)驗室中的一個(gè)培養基被污染了，培養基中長(cháng)滿(mǎn)了霉菌。對于當時(shí)的實(shí)驗條件而言，培養基被污染是很常見(jiàn)的事情，然而，這個(gè)被污染的培養基卻引起了弗萊明的興趣，因為他發(fā)現，霉菌菌落的周?chē)鷽](méi)有葡萄球菌菌落——也就是說(shuō)，霉菌將其周?chē)钠咸亚蚓鷼⑺懒?！弗萊明認為霉菌產(chǎn)生了某種物質(zhì)，這種物質(zhì)會(huì )殺死葡萄球菌，而葡萄球菌是戰爭中大部分被感染士兵死亡的主要原因。弗萊明將霉菌提純后進(jìn)行培養，發(fā)現這種霉菌就是青霉菌，故他將霉菌所分泌的這種能夠殺死葡萄球菌的化學(xué)物質(zhì)命名為青霉素（penicillin）。遺憾的是，弗萊明未能將青霉素提取出來(lái)。
青霉素的結構
弗萊明與青霉素的故事一直激勵著(zhù)人們尋找提純青霉素的方法。后來(lái)，經(jīng)過(guò)英國牛津的兩位科學(xué)家弗洛里（Howard Florey）和錢(qián)恩（Ernst Chain）的不懈努力，青霉素終于被提純并被大量制造。在1943年，美國開(kāi)始了青霉素的工業(yè)化生產(chǎn)，截至1945年6月，青霉素的年產(chǎn)量已達到6469億單位。青霉素在戰爭中挽救了無(wú)數士兵的生命，因此，1945年的諾貝爾生理學(xué)及醫學(xué)獎被授予弗洛里和錢(qián)恩。
在青霉素的發(fā)明之后，人們對抗生素的研究也變得越來(lái)越熱，不斷有新的抗生素被發(fā)現：
1943年，美國微生物學(xué)家瓦克斯曼（Selman Abraham Waksman）在放線(xiàn)菌中分離出了后來(lái)被用于治愈肺結核的鏈霉素，該成就為瓦克斯曼贏(yíng)得了1952年的諾貝爾生理學(xué)及醫學(xué)獎。另外，抗生素一詞antibiotic也是由瓦克斯曼提出。
1947年，美國植物病理學(xué)家大衛·戈特利布分離出了氯霉素。
1948年，意大利科學(xué)家朱塞佩·布羅楚（Giuseppe Brotzu）發(fā)明了頭孢菌素。
……
時(shí)至今日，近萬(wàn)種抗生素被發(fā)現、分離，并被工業(yè)化制造，其中有將近100種被用于治療人類(lèi)的感染性疾病?？梢哉f(shuō)，在感染性疾病的治療領(lǐng)域里，抗生素扮演著(zhù)不可或缺的角色，而在人類(lèi)與細菌斗爭的漫長(cháng)歲月里，抗生素已經(jīng)開(kāi)啟了偉大的征程。
抗生素：你用對了嗎？
如今，抗生素已經(jīng)被廣泛用于感染性疾病的治療。在歐美國家，抗生素的使用指征非常嚴格，而在我國，通過(guò)直接購買(mǎi)或者醫生處方得到抗生素則相對容易，抗生素更容易被濫用。
按照對細菌的作用，抗生素被分為4類(lèi)：
第一類(lèi)，繁殖期殺菌藥，如β-內酰胺類(lèi)（包括了鼎鼎大名的青霉素類(lèi)抗生素和頭孢菌素類(lèi)抗生素，這兩個(gè)類(lèi)別的抗生素里又有更細的分類(lèi)）、萬(wàn)古霉素。
第二類(lèi)，靜止期殺菌藥，如氨基糖苷類(lèi)、喹諾酮類(lèi)、利福霉素類(lèi)（包括了肺結核治療的重要藥物利福平）。
第三類(lèi)，速效抑菌劑，如四環(huán)素類(lèi)、氯霉素類(lèi)、林可霉素、大環(huán)內酯類(lèi)。
在這四類(lèi)藥物里，目前使用得最為普遍的抗生素仍然是繁殖期殺菌藥，另外三類(lèi)抗生素在一些特殊感染中也會(huì )大放異彩。
對于種類(lèi)繁多的抗生素，醫生如何根據疾病篩選合適的藥物是個(gè)重要的問(wèn)題，這個(gè)問(wèn)題不僅涉及到了抗生素的殺菌方式、不良反應和作用特點(diǎn)，還涉及到了治療成本、耐藥性等因素，是個(gè)非常復雜的問(wèn)題，至今仍是感染性疾病治療領(lǐng)域的重要話(huà)題之一。
由于能夠輕易買(mǎi)到抗生素，所以抗生素的使用就成了一個(gè)大問(wèn)題，不少患者買(mǎi)來(lái)抗生素，隨性地吃上幾天，等病情好了之后就停藥，甚至吃個(gè)一兩次就停藥，這實(shí)際上是一種錯誤的用法。錯誤的用法導致了疾病的遷延不愈甚至耐藥菌的出現?？股氐氖褂脩撌亲懔?、足療程的。
抗生素究竟該怎么用？實(shí)際上，撇開(kāi)患者的病情因素不談，抗生素的使用首先是根據抗生素的作用特點(diǎn)來(lái)的。以第一類(lèi)抗生素的中流砥柱青霉素為例，作為一種時(shí)間依賴(lài)性抗生素，它只有在人體內的血藥濃度（plasma concentration）大于最低抑菌濃度（MIC，minimal inhibitory concentration）時(shí)才會(huì )起效，而血藥濃度＞MIC的時(shí)間要超過(guò)用藥間隔時(shí)間的40%才能有治療效果（如果細菌本身不存在對青霉素的耐藥的話(huà)）。而抗生素進(jìn)入人體后，是會(huì )不斷被消耗的，每經(jīng)過(guò)一個(gè)半衰期，抗生素的血藥濃度就會(huì )減半，按照這個(gè)速度推算，抗生素在進(jìn)入人體后4-5個(gè)半衰期內會(huì )被消耗殆盡。
這提示了我們什么呢？口服青霉素說(shuō)明書(shū)上經(jīng)常出現“一日兩次”或者“一日三次”字樣，而實(shí)際上，若要讓口服的青霉素真正起效，需要的服藥方式是“12小時(shí)1次”（對應“一日兩次”的藥物）或“8小時(shí)1次”（對應“一日三次”的藥物）！讓藥物按照規律地在各自的用藥間隔時(shí)間內完成血藥濃度的升高和降低過(guò)程，才能保證藥物最佳效果。
時(shí)間依賴(lài)性抗生素的血藥濃度變化曲線(xiàn)
除了給藥頻率以外，給藥方式也是藥物使用的一個(gè)注意要點(diǎn)。通常，醫生會(huì )選擇讓病人口服抗生素治療疾病，在處理嚴重疾病時(shí)，醫生才會(huì )選擇靜脈給藥。相對于口服給藥，靜脈給藥雖然能夠使藥物因避過(guò)了胃腸道吸收環(huán)節而迅速起效，但藥物對靜脈的刺激較大，并且可能會(huì )引起比較明顯的副作用。如果用藥不當，毒性反應會(huì )迅速表現出來(lái)。
細菌耐藥性：人類(lèi)頭上的達摩克利斯之劍
隨著(zhù)抗生素的使用，細菌的耐藥性問(wèn)題也逐漸浮出水面。在曠日持久的拉鋸戰中，細菌與抗生素產(chǎn)生了微妙的平衡，抗生素對細菌的打擊導致了細菌的生物變異，一部分細菌因為基因的變化而產(chǎn)生了結構的變化，使得抗生素無(wú)法進(jìn)入細菌的細胞內，從而使抗生素失效，還有一部分細菌產(chǎn)生了滅活酶，滅活酶破壞掉了進(jìn)入感染組織的藥物。
耐藥性是感染性疾病治療失敗的主要原因，這也是重癥感染導致的患者死亡將會(huì )在從今往后很長(cháng)一段時(shí)間內不會(huì )隨著(zhù)抗生素的產(chǎn)生而終結的一個(gè)重要因素。細菌的耐藥性始終是懸在人類(lèi)頭上的達摩克利斯之劍，從某種意義上說(shuō)，細菌與人體、抗生素三者之間存在一種“道高一尺，魔高一丈”式的微妙平衡，這一平衡警示著(zhù)人類(lèi)自然的力量之大，或許有一日，人類(lèi)會(huì )利用科學(xué)的力量打破這一平衡，但這一平衡被打破究竟會(huì )帶來(lái)怎樣的結果、置人類(lèi)于何種境地，卻難以想象。
由于抗生素的濫用，細菌的耐藥性也越來(lái)越嚴重，多重耐藥甚至全耐藥的細菌已經(jīng)出現。
2010年，英國媒體報道了南亞發(fā)現的超級細菌NDM-1，該細菌耐藥性極強；2013年，美國媒體報道了新的超級細菌LA-MASA。
顯微鏡下的NDM-1
面對細菌的“更新?lián)Q代”，人類(lèi)打擊細菌的方式也更加多樣化了。醫生會(huì )通過(guò)增加抗生素劑量或者聯(lián)用抗生素來(lái)增強療效，而藥物學(xué)家則會(huì )通過(guò)給藥物增加“武器”或者研發(fā)新的藥物來(lái)抗衡細菌的耐藥性。比如既然抗菌素會(huì )被滅活酶破壞，那么藥物學(xué)家就給抗生素增加“彈頭”——一些能破壞滅活酶的化學(xué)物質(zhì)——使得抗生素在發(fā)揮原有作用的同時(shí)，用“彈頭”來(lái)破壞滅活酶，這些“彈頭”往往也會(huì )被寫(xiě)在抗生素的名字里，比如阿莫西林克拉維酸鉀，阿莫西林部分就是抗生素，而克拉維酸鉀則是“彈頭”。
小結
抗生素與細菌之間的戰爭不會(huì )停止，而人類(lèi)的身體作為這場(chǎng)戰爭的主戰場(chǎng)還要經(jīng)受許多考驗，耐藥細菌所致的重癥感染依然可能導致死亡，而即使抗生素獲得了勝利，抗生素對人體產(chǎn)生的不良反應也仍然是巨大的，對于部分病情嚴重的患者而言，不良反應對本身已岌岌可危的軀體產(chǎn)生的打擊甚至可以置人于死地。
此外，這場(chǎng)戰爭會(huì )使抗生素與細菌雙方都不斷升級。顯然，抗生素的研發(fā)是滯后于細菌的變異速度的，但是，對于感染性疾病的治療前景，我們仍應保持樂(lè )觀(guān)，畢竟，作為一個(gè)生命力強盛的生物種群，人類(lèi)也多次承受了黑死病等破壞力極強的傳染病的打擊。
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