1928年，英國細菌學(xué)家弗萊明發(fā)明了青霉素，這是人類(lèi)醫學(xué)科學(xué)發(fā)展史上的一個(gè)重大的里程碑。80多年來(lái)，以青霉素為代表的抗生素，從病魔手中挽救了數以萬(wàn)計的生靈，為人類(lèi)健康立下了不朽的功勛。直到今天，抗生素仍然是人們抵抗各種病菌的有力武器。近年來(lái)，由于對抗生素的過(guò)分依賴(lài)和濫用，使抗生素在治病的同時(shí)，又成為威脅人類(lèi)健康的“隱形殺手”而引起社會(huì )的嚴重關(guān)注。
一、觸目驚心的耐藥菌
21世紀人類(lèi)將面臨三大病原微生物的威脅：耐多藥結核菌、艾滋病病毒、醫院感染的耐藥菌株，且耐藥菌的發(fā)展速度令人觸目驚心。
二十年代，醫院感染的主要病原菌是鏈球菌，而到了九十年代，產(chǎn)生了耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌(MRSA)、腸球菌，耐青霉素的肺炎鏈球菌、真菌等多種耐藥菌。喹諾酮類(lèi)抗生素進(jìn)入我國僅僅30多年，但耐藥率已經(jīng)達到60%～70%。大量耐藥菌的產(chǎn)生，使難治性感染越來(lái)越多，條件致病菌感染的機會(huì )越來(lái)越多，治療感染性疾病的費用越來(lái)越高。如肺炎鏈球菌，過(guò)去對青霉素、紅霉素、磺胺等藥品都很敏感，現在幾乎“刀槍不入”。綠膿桿菌對阿莫西林、西力欣等8種抗生素的耐藥性達100%，肺炎克雷伯菌對西力欣、復達欣等16種高檔抗生素的耐藥性高達51.85%～100%。而耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌(MRSA)除萬(wàn)古霉素外已經(jīng)無(wú)藥可治。多重耐藥菌引起的感染對人類(lèi)健康造成了嚴重的威脅，濫用抗菌素已經(jīng)使人類(lèi)付出了沉痛的代價(jià)。
20世紀50年代在歐美首先發(fā)生了耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的感染，這種感染很快席卷全球，形成世界大流行，有5000萬(wàn)人被感染，死亡達50多萬(wàn)。 人類(lèi)與致病菌的較量從未休止，致病的病原菌與消滅病原菌的抗生素是一對永恒的矛盾。從細菌的耐藥發(fā)展史可以看出，在某種新的抗生素出現以后，就有一批耐藥菌株出現。醫學(xué)工作者開(kāi)發(fā)一種新的抗生素一般需要10年左右的時(shí)間，而一代耐藥菌的產(chǎn)生只要2年的時(shí)間，抗生素的研制速度遠遠趕不上耐藥菌的繁殖速度。
目前，臨床上很多嚴重感染者死亡，多是因為耐藥菌感染，抗生素無(wú)效。許多專(zhuān)家憂(yōu)心忡忡地說(shuō)：“抗生素的濫用將意味著(zhù)抗生素時(shí)代的結束”。人們不能不擔心在不久的將來(lái)，會(huì )有一種對所有抗生素都具有耐藥性的細菌出現，也就是說(shuō)人類(lèi)將重新回到上個(gè)世紀二十年代之前沒(méi)有抗生素的年代，這將是人類(lèi)的悲劇。
二、濫用抗生素誰(shuí)之過(guò)
盡管合理使用抗生素也會(huì )產(chǎn)生耐藥菌，但至少可以延緩耐藥菌的發(fā)展速度。在美國，買(mǎi)一支槍非常容易，而買(mǎi)一支抗生素卻非常困難?？股厥菄栏窨刂频奶幏剿?，醫生亂開(kāi)處方會(huì )受到處罰，患者必須持處方才能購買(mǎi)到抗生素。而在我國，人們到藥店很隨便就可以買(mǎi)到抗生素藥品，濫用抗生素十分普遍。在我國導致濫用抗生素有多方面的原因：
1． 濫用抗生素現狀
目前我國濫用抗生素的現象十分普遍，流行病學(xué)調查發(fā)現：我國住院病人抗生素使用率達60%～80%，新生兒病房抗生素使用率甚至達100%。長(cháng)期濫用抗生素引發(fā)日益嚴重和廣泛的細菌耐藥，尤其是多重耐藥菌株大量出現。據統計，常見(jiàn)致病菌的耐藥率已達30%～50%，且以每年5%的速度增長(cháng)，控制濫用抗生素已刻不容緩。
2．抗生素濫用的原因
2．1 醫生的原因 雖然每一個(gè)醫生對抗生素都有處方權，但并不是每一個(gè)醫生都懂得合理使用抗生素。有的醫生對使用抗生素適應癥掌握不嚴，在臨床上不重視病原學(xué)檢查，僅憑經(jīng)驗使用抗生素。有的不了解各類(lèi)抗生素的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，在給藥劑量、給藥途徑及間隔時(shí)間等方面很不規范。個(gè)別醫生在經(jīng)濟利益的驅動(dòng)下，違背職業(yè)道德，給患者開(kāi)許多根本不需要的高檔抗生素，不僅加重了患者的負擔，更主要的是給患者的身體造成了新的傷害，加速了耐藥菌的產(chǎn)生。
①病毒感染濫用抗生素：上呼吸道感染90%以上為病毒感染，抗生素對病毒無(wú)效。目前一種十分不良的傾向是凡上呼吸道感染都給予抗生素，包括流行性腮腺炎、水痘、帶狀皰疹也普遍應用抗生素治療。
②無(wú)適應癥濫用抗生素：感冒后咳嗽遷延不愈，可能是由于氣道反應增高等原因所致，往往長(cháng)時(shí)間應用多種抗生素仍無(wú)效，支氣管哮喘發(fā)作誘因不都是細菌感染，病人往往常規應用抗生素。應用抗生素的指征應是發(fā)熱、白細胞增高和黃膿痰，沒(méi)有指征不能應用抗生素。
③預防性應用抗生素過(guò)濫：心力衰竭、休克、腎病綜合征、血液病等普遍預防性應用抗生素，以上疾病預防用藥并無(wú)效果，反而可能引起耐藥菌感染。
④選用抗生素求新、求貴、求廣譜：有些臨床醫生錯誤地認為，抗生素愈新、價(jià)格越貴、抗菌譜愈廣療效愈好，選用抗生素求新、求貴、求廣譜。這種用藥方法忽略了新、老各類(lèi)抗生素的作用特點(diǎn)及同類(lèi)品種抗生素之間的差別。以頭孢菌素為例，對于革蘭陰性桿菌，特別是產(chǎn)酶耐藥陰性桿菌引起的重癥感染，頭孢菌素是愈新愈好，第三代頭孢菌素的抗菌作用明顯超過(guò)第二代和第一代；但對耐藥金黃色葡萄球菌引起的感染，第三代頭孢菌素療效卻不及第一代和第二代。因此不是任何情況下新品種抗生素都優(yōu)于老品種。不加選擇地將第三代頭孢菌素作為常用抗生素應用，必然會(huì )誘導產(chǎn)生對多種第三代頭孢菌素交叉耐藥的細菌。一旦這種耐藥菌引起嚴重感染，則病情難以控制。故臨床醫生若選用廣譜抗生素偏多而依據不充分，不僅殺傷非致病菌，且可使細菌為了適應環(huán)境而產(chǎn)生的耐藥性迅速蔓延。
⑤無(wú)指征聯(lián)用抗生素：當前無(wú)指征聯(lián)用抗生素的情況十分普遍，不合理的聯(lián)用藥不僅不增加療效，反而降低療效，容易發(fā)生二重感染，增加不良反應及增加耐藥性細菌產(chǎn)生的機會(huì )。
⑥經(jīng)驗治療太多：臨床醫生使用抗生素前送檢相應標本做微生物檢查過(guò)少，采標本檢查的不到應用抗生素的1/10。我國許多醫療單位細菌培養和藥敏試驗嚴重滯后于臨床，加之臨床取樣不能按常規操作，結果不準確，使其不能給臨床準確提供病原學(xué)依據，醫生使用抗生素只能憑經(jīng)驗試探性用藥。
⑦對抗生素不切實(shí)際的期望：醫生認為患者期望得到抗生素治療，如果沒(méi)有為患者開(kāi)出抗生素處方會(huì )對醫患關(guān)系產(chǎn)生負面影響，然而很少一部分患者能意識到抗生素與微生物耐藥性之間的關(guān)系。一些研究表明，醫生可能高估患者對抗生素治療的期望，這種對患者期望值的判斷是影響處方行為的一個(gè)重要因素。大多數醫生認為窄譜抗生素的價(jià)格便宜而且副作用較小，對于上呼吸道感染的患者，每年接受1～2次的抗生素治療不僅可以節約費用而且副作用小，但事實(shí)上，每年抗生素處方量均會(huì )超過(guò)以上次數。
2．2 患者的原因
患普通感冒的患者，要求開(kāi)抗生素，要求輸液，而絕大多數感冒都是病毒性感染，對免疫功能正常者，根本不需要抗生素，因為抗生素可以殺死病菌，卻不能殺滅病毒。感冒是自限性疾病，自身產(chǎn)生抗體可以中和病毒而痊愈。但我國許多人缺乏醫學(xué)知識，對濫用抗生素的危害知之甚少，門(mén)診時(shí)經(jīng)常有患者點(diǎn)名要抗生素，而且越貴越好，越高檔越好，也是造成濫用抗生素的原因之一。
2．3 社會(huì )的原因
在國外，抗生素藥品是不允許作廣告的。在我國，藥品生產(chǎn)企業(yè)為了追求利潤，在大眾媒介大量刊播抗生素廣告，言過(guò)其實(shí)，夸大其治療作用，極大地誤導了患者，致使很多患者“跟著(zhù)廣告走”，對濫用抗生素起了推波助瀾的作用。另外，個(gè)別地方的養殖業(yè)濫用抗生素，在雞、鴨等飼料中摻雜抗生素，有的養魚(yú)戶(hù)為了減少魚(yú)病發(fā)生，建魚(yú)塘時(shí)在塘底撒上一層喹諾酮類(lèi)抗生素。一方面動(dòng)物、禽類(lèi)體內殘留的抗生素會(huì )轉移到人體，另一方面，動(dòng)物、禽類(lèi)產(chǎn)生的耐藥菌也會(huì )傳播給人類(lèi)。國際上是嚴格禁止人畜共用相同抗生素的，動(dòng)物產(chǎn)生耐藥性后，它的耐藥質(zhì)粒通過(guò)接觸可很快傳播給人類(lèi)。
三、合理使用抗生素要走出誤區
誤區1．抗生素可以預防感染 某患者做腰椎間盤(pán)突出手術(shù)，為預防感染，醫生給他用了大劑量的抗生素，引起腹瀉。醫生又用抗生素止瀉，結果腹瀉越來(lái)越厲害，生命垂危，結果是由于濫用抗生素導致的“抗生素相關(guān)性結腸炎”。立即停用抗生素并采用生態(tài)平衡治療，病情很快得到控制?？股刂荒苡糜谥委熋舾行约毦鸬母腥?，起不到“防患于未然”的作用。用抗生素預防感染，等于給細菌打預防針，誘導細菌的抗藥性。不當使用抗生素會(huì )造成人體菌群紊亂，誘導其它的疾病。所有醫務(wù)人員都應該有一個(gè)強烈的意識：使用抗生素的過(guò)程，就是培養耐藥菌株的過(guò)程，每用一次抗生素，就產(chǎn)生10%的耐藥率。所以，要預防感染，首先就要控制抗生素的使用。
誤區2．抗生素可以外用 不少外科醫生經(jīng)常把抗生素配成液體沖洗傷口，有的在術(shù)后向傷口內撒抗生素粉劑，不少患者用利福平點(diǎn)眼......這些都是很不正確的?？股亟炭茣?shū)規定的非常明確，所有生物合成類(lèi)抗生素、沙星類(lèi)抗生素以及用于治療重癥感染的抗生素，是不可以外用的。利福平是治療結核病的首選藥品，國外對利福平的使用控制非常嚴格，嚴禁外用，否則取消醫生資格。而我國不少醫生用利福平給患者點(diǎn)眼，由于利福平的廣泛使用，耐藥性明顯提高。據世界衛生組織的一項調查，我國結核菌耐藥率高達46%，結核病發(fā)病人數居世界第二，三分之一的人感染有結核菌，感染人數超過(guò)4億。盡管有多種原因，但不能說(shuō)與利福平的濫用毫無(wú)關(guān)系。
誤區3．廣譜抗生素比窄譜抗生素效果好 所有的病人都希望藥到病除，特別是對抗生素的療效有著(zhù)過(guò)高的期望。專(zhuān)家認為，抗感染的治療是一個(gè)循序漸進(jìn)的過(guò)程，對急性感染，抗生素一般要用3－5天。有不少病人急于求成，使用一天后感到癥狀沒(méi)有明顯好轉，就誤以為無(wú)效，要求醫生用其它抗生素或增加使用其它抗生素。在門(mén)診和臨床上經(jīng)?？吹揭粋€(gè)普通的感冒用幾種抗生素的現象，不僅增加了患者的負擔，更主要的是增加了細菌的耐藥性，造成了二重感染?？股厥褂玫脑瓌t是能用窄譜的不用廣譜的，能用低級的不用高級的，用一種能解決問(wèn)題的就不用兩種。只有病原菌不明的重癥感染、同時(shí)感染兩種以上病菌或者細菌對抗生素產(chǎn)生耐藥時(shí)才聯(lián)合使用，輕度或中度感染一般不聯(lián)合使用抗生素。
誤區4．新的抗生素比老的抗生素好 不少人喜歡跟著(zhù)廣告用藥，認為抗生素“越新越好”，“越貴越好”，“越高級越好”。?？吹接械幕颊叩结t院后點(diǎn)名要廣告上的藥，要價(jià)格貴的藥。其實(shí)每種抗生素都有其自身的特性，優(yōu)勢劣勢各不相同，一般要因病、因人選擇，堅持個(gè)體化給藥。比如紅霉素是老牌抗生素，價(jià)格很便宜，它對于軍團菌和支原體感染的肺炎具有相當好的療效，而像價(jià)格非常高的碳青霉烯類(lèi)的抗生素和三代頭孢菌素卻對這些病沒(méi)有什么療效。一般來(lái)說(shuō)，一種新的抗菌素研制出來(lái)，具有它的先進(jìn)性，但并不是說(shuō)所有的新藥就一定比老的好。關(guān)鍵還是看對不對癥。有的老藥藥效比較穩定，價(jià)格也便宜，人們不經(jīng)常使用反而可能更敏感。
誤區5．抗生素是消炎藥 多數人將抗生素等同于消炎藥，誤以為抗生素可以治療一切炎癥。實(shí)際上抗生素僅適用于由細菌引起的炎癥，而對由病毒引起的炎癥，如病毒性感冒或哮喘病人的變態(tài)反應性炎癥沒(méi)有效。倘若對非病原菌感染所致的無(wú)菌性炎癥也采用抗生素治療，那么不但無(wú)益反而有害，人體內存在大量正常有益的菌群，這些菌群有互相制約的作用，所以才能保持體內的微生態(tài)平衡，以防止某一種細菌繁殖生長(cháng)過(guò)盛而發(fā)生疾病。如果用抗生素治療無(wú)菌性炎癥，這些藥物進(jìn)入體內后將會(huì )敵我不分，亂殺無(wú)辜，反而壓抑和殺滅了人體內有益的菌群，引起菌群失調，造成抵抗力下降，招致其它疾病的發(fā)生。日常生活中經(jīng)常發(fā)生的局部軟組織的瘀血、紅腫、疼痛，過(guò)敏反應引起的接觸性皮炎、藥物性皮炎以及病毒引起的炎癥等，都不宜使用抗生素來(lái)進(jìn)行治療。
四、怎樣做到合理使用抗菌素
我們常說(shuō)合理使用抗生素，所謂“合理”，其含義極廣，通常是指哪些情況應該使用抗生素，哪些情況不該使用抗生素；對某種感染、某種細菌選擇哪一種抗生素；什么情況應該選用兩種抗生素的聯(lián)合以及哪兩種聯(lián)合為佳。事實(shí)上，我們雖然選用了所謂合理的抗生素，但臨床效果卻往往并不盡人意，因而廣義的說(shuō)合理使用抗生素不僅要從細菌的敏感性考慮，還應從藥物的藥效學(xué)特征、藥代動(dòng)力學(xué)、藥物穩定性等多方面考慮。當然患者的依從性以及藥物經(jīng)濟學(xué)也是必不可少的考慮因素。
1．從細菌的敏感性考慮：這是臨床醫師在選用抗生素時(shí)首先考慮的因素。
1．1 抗生素的分類(lèi)
1．1 ．1 根據抗生素的化學(xué)結構進(jìn)行分類(lèi)：
（1） β-內酰胺類(lèi)：包括青霉素類(lèi)和頭孢菌素類(lèi)，其分子結構中均含有β-內酰胺環(huán)。近年來(lái)又有較大發(fā)展，如硫酶素類(lèi)（thienamycins）、單內酰環(huán)類(lèi)(monobactams)，β-內酰胺酶抑制劑(β-lactamadeinhibitors)、甲氧青霉素類(lèi)(methoxypeniciuins)等。
（2） 氨基糖苷類(lèi)：包括鏈霉素、慶大霉素、卡那霉素、妥布霉素、丁胺卡那霉素、新霉素、核糖霉素、小諾霉素、阿斯霉素等。
（3） 四環(huán)素類(lèi)：包括四環(huán)素、土霉素、金霉素及強力霉素等。
（4） 大環(huán)內脂類(lèi)：包括紅霉素、白霉素、無(wú)味紅霉素、乙酰螺旋霉素、麥迪霉素、交沙霉素等。
（5） 林可霉素類(lèi)：林可霉素、氯林可霉素、克林霉素。
（6） 多肽類(lèi)抗生素：萬(wàn)古霉素、去甲萬(wàn)古霉素、多粘菌素等。
（7） 酰胺醇類(lèi)抗生素：氯霉素、磷霉素、甲砜霉素。
（8） 氟喹諾酮類(lèi)化合物：環(huán)丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、莫西沙星等。
（9） 磺胺藥：磺胺嘧啶、柳氮磺胺吡啶、復方磺胺甲惡唑。
（10）抗結核類(lèi)抗生素：異煙肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺。
（11）抗真菌抗生素：灰黃霉素、酮康唑、氟康唑。
（12）抗腫瘤抗生素：如絲裂霉素、放線(xiàn)菌素D、博萊霉素、阿霉素等。
（13）具有免疫抑制作用的抗生素：如環(huán)孢霉素。
不同種類(lèi)的青霉素以及不同的頭孢菌素抗菌譜各不相同，如有作用于革蘭陽(yáng)性(G＋)、革蘭陰性(G-)球菌的青霉素G、青霉素V；有耐青霉素酶的苯唑西林；有廣譜的氨芐西林、阿莫西林；有對綠膿桿菌有活性的羧芐西林；亦有主要作用于G-菌的替卡西林。第一、二、三代頭孢菌素類(lèi)因其對G-菌產(chǎn)生的β-內酰胺酶的穩定性程度不同而作用各不相同，對于G+球菌包括金黃色葡萄球菌(金葡菌)在內，第一代頭孢菌素作用優(yōu)于第二、三代，而對于G-桿菌來(lái)說(shuō)則第三代頭孢菌素勝于第一、二代。氨曲南對腸桿菌與其他G-桿菌、綠膿桿菌有效，而對G+菌、厭氧菌無(wú)活性。亞胺培南對β-內酰胺酶高度穩定，但對金葡菌常耐藥。氨基糖甙類(lèi)抗生素抗菌譜廣、抗菌活性強，對大多數的G+、G-菌以及結核桿菌有效。大環(huán)內酯類(lèi)抗生素抗菌譜較窄，主要作用于G+菌和G-球菌，但對支原體、衣原體及軍團菌有效，目前臨床上亦廣為應用。喹諾酮類(lèi)抗菌譜廣、抗菌活性強，對多種耐藥菌株有抗菌活性，但由于其對幼齡動(dòng)物的軟骨損害，在兒科應謹慎應用。因此，抗生素無(wú)高級、低級之分，只有細菌對其敏感不敏感之分，臨床上應根據不同細菌的感染選用相應敏感的抗生素。目前臨床上亦經(jīng)常發(fā)生選用了針對性的抗生素甚至已加大劑量，療效并不滿(mǎn)意，是否劑量愈大殺菌能力愈強、用藥間隔愈短愈好呢？我們不得不考慮藥效動(dòng)力學(xué)的因素。
1．1 ．2 抗生素的作用機制
（1） 干擾病原微生物細胞壁的合成：如磷霉素、萬(wàn)古霉素、青霉素、頭孢菌素，且均為“繁殖期快速殺菌劑”；
（2） 損傷細菌的細胞膜：如多黏菌素、多烯類(lèi)抗生素、米唑類(lèi)抗真菌藥等，通過(guò)影響細胞膜表面活性、改變通透性、抑制生物細胞脂質(zhì)的生物合成；
（3） 影響菌體的蛋白質(zhì)合成：核糖體30S亞基：氨基甙類(lèi)、四環(huán)素類(lèi)；核糖體50S亞基：大環(huán)內酯類(lèi)、林可霉素類(lèi)、氯霉素類(lèi)；
（4） 抑制核酸合成：喹諾酮類(lèi)抑制DNA旋轉酶、呋喃類(lèi)破壞DNA鏈；
（5） 抑制細菌的葉酸代謝：磺胺類(lèi)；
（6） 抑制結核環(huán)酯酸的合成：抗結核藥。
2．從藥效動(dòng)力學(xué)的因素考慮：藥效動(dòng)力學(xué)是研究藥物對機體的作用、作用原理以及作用規律的一門(mén)分支學(xué)科。臨床醫師十分注重因不同的作用原理而產(chǎn)生的抗生素之間的相互作用，如協(xié)同、累加、拮抗和無(wú)關(guān)等情況，事實(shí)上藥物的劑量、劑型、給藥途徑與用藥方案等均可影響藥效，選擇合適的劑量、給藥途徑以及用藥方案以達到最佳療效也是十分重要的。就抗生素而言，根據藥效動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)按其殺菌活性及持續效應可大致分為三類(lèi)：
第一類(lèi)：濃度依賴(lài)性殺菌并具有抗菌后效應特性者：如氨基糖甙類(lèi)、喹諾酮類(lèi)。此類(lèi)藥物濃度越高殺菌率和殺菌范圍相應增加；同時(shí)此類(lèi)藥物具有抗菌后效應，即當血藥濃度隨時(shí)間從峰濃度降至該藥對致病菌的最低抑菌濃度（MIC）以下時(shí)，仍有抗生素的后效應來(lái)阻止細菌的繼續生長(cháng)。如氨基糖甙類(lèi)其血藥峰濃度必須達到MIC的8～10倍才能達到抗菌效果，因此欲達到良好的抗菌效果必須提高峰濃度，又因其存在后效應，使用時(shí)可延長(cháng)間隔期。
第二類(lèi)：時(shí)間依賴(lài)性和極短的后效應者：如β-內酰胺類(lèi)抗生素，它們對大多數細菌只有極小的濃度依賴(lài)性殺菌，即當這些抗生素的濃度在細菌的MIC的4～5倍時(shí)殺菌率已處于飽和，再高的血濃度并不能更多更快地殺滅細菌。同時(shí)，這類(lèi)抗生素又缺少后效應，當抗生素濃度隨時(shí)間下降至細菌的MIC以下時(shí)，細菌又很快開(kāi)始繼續生長(cháng)，對這一類(lèi)抗生素來(lái)說(shuō)，決定抗菌療效的重要因素是血藥濃度超過(guò)MIC的時(shí)間，一般要求50％以上的劑量間隔期血藥濃度超過(guò)MIC，欲達到此目的就必須縮短用藥間隔時(shí)間，每8小時(shí)甚至每6小時(shí)用藥一次，或持續靜脈滴注，盡可能保持穩定的超過(guò)MIC的血藥濃度。
第三類(lèi)：是時(shí)間依賴(lài)性又有后效應者：如大環(huán)內酯類(lèi)及萬(wàn)古霉素等，屬時(shí)間依賴(lài)，因而需要維持較為穩定的超過(guò)MIC的血藥濃度，又因其存在后效應，因而允許在劑量間隔期的血藥濃度略低于MIC。因此對于不同藥效動(dòng)力學(xué)的藥物應選用不同的用藥方案。但是不同的藥物、不同的個(gè)體，藥物的吸收、分布、代謝和排泄并不相同，臨床醫師還必須考慮藥代動(dòng)力學(xué)的因素。
3．從藥代動(dòng)力學(xué)因素考慮：藥代動(dòng)力學(xué)是一門(mén)以時(shí)間函數定量地描述藥物在體內的吸收、分布、代謝和排泄過(guò)程的學(xué)科，與臨床應用抗生素最有關(guān)的就是“半衰期”，既然對于濃度依賴(lài)性又有后效應的抗生素應采用提高峰濃度、延長(cháng)間隔期的用藥方案，因此，半衰期是2～3小時(shí)的阿米卡星就可以全日劑量每日一次給藥的方案，使其峰濃度達到常見(jiàn)細菌的MIC的8～10倍，有效阻止細菌生長(cháng)，又因其后效應的存在，在劑量間隔期繼續有抗菌作用。另外根據氨基糖甙與腎臟細胞結合的飽和動(dòng)力學(xué)的原理，一次用藥比分次用藥的腎毒性為低，也建議采用每日一次的給藥方案。對腎功能減退者因排泄減慢使半衰期延長(cháng)，應根據肌酐清除率減少劑量。對于時(shí)間依賴(lài)性抗生素就應該根據半衰期的長(cháng)短給以不同的間隔期用藥以達到持續的超過(guò)MIC的血藥濃度，如半衰期為1/2～1小時(shí)的β-內酰胺類(lèi)抗生素理論上應至少每4～6小時(shí)用藥1次，半衰期為1～2小時(shí)β-內酰胺類(lèi)應至少每6～8小時(shí)用藥1次。以青霉素為例，其半衰期為1/2～1小時(shí)，再大的劑量經(jīng)過(guò)6個(gè)半衰期即6小時(shí)亦將在體內基本清除，細菌又開(kāi)始生長(cháng)，因此為保持有效血濃度必須每4～6小時(shí)用藥1次，臨床醫師常為應用方便，增加劑量每日2次甚至每日1次用藥，必定影響療效。是否可以用持續靜脈滴注的方法來(lái)彌補反復靜脈注射的弊病呢？事實(shí)上我們還必須考慮藥物的穩定性因素。
4．從藥物的穩定性因素考慮：沖配后的抗生素溶液其活性受溫度、日光等物理因素以及溶液的酸堿性等影響，大多數抗生素沖配后，隨時(shí)間延長(cháng)其抗菌活性減弱而副反應卻增加，因此并不是持續靜脈滴注維持血藥濃度就可以提高療效的。再以青霉素為例，沖配后的青霉素可產(chǎn)生青霉烯酸和青霉噻唑蛋白，較之新鮮沖配的青霉素抗菌活性減弱而過(guò)敏反應的可能性卻增加8倍之多。
5．從藥物經(jīng)濟學(xué)考慮：臨床醫師對于明確的細菌感染首先應根據病原菌考慮選用有效抗生素，然后根據藥效動(dòng)力學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)以及藥物的穩定性給以合理的劑量、用藥途徑與用藥方案等，與此同時(shí)也必須從藥物經(jīng)濟學(xué)的觀(guān)點(diǎn)考慮最佳方案。藥物經(jīng)濟學(xué)是一門(mén)將經(jīng)濟學(xué)原理用于分析衛生資源的使用的學(xué)科，它是鑒別、測量、比較藥品和服務(wù)的成本(資源消耗)和結果的研究。藥物經(jīng)濟學(xué)包括成本分析法、最小成本分析、成本效果分析、成本效用分析以及成本效益分析。成本應包括藥物成本以及勞務(wù)、監測、消耗品等總費用，效果、效用和效益則指最終的健康結果以貨幣單位表示并進(jìn)行比較，有的藥物看似價(jià)廉但要達到同樣療效所需療程較長(cháng)，或勞務(wù)費用增加，或因毒性較大需監測，其最終結果成本增加，對兒科患兒來(lái)說(shuō)簡(jiǎn)捷方便、最少痛苦、保證良好的生活質(zhì)量也是至關(guān)重要的，療效好、副反應少、使用方便、價(jià)格適宜的抗生素才是最經(jīng)濟的，錯誤的方案導致治療的失敗，失敗的結果代價(jià)最昂貴。
五、怎樣才算合理使用抗生素
1． 掌握指征：一定要有嚴格的用藥指征，病毒感染或非細菌性發(fā)熱，應視為抗生素使用的禁忌癥。臨床醫生應嚴格掌握適應癥，結合病情，根據臨床經(jīng)驗選用抗菌素，如肺炎以肺炎雙球菌感染為主，可選用青霉素、四環(huán)素、紅霉素；皮膚疔癰可選用紅霉素、頭孢類(lèi)、青霉素類(lèi)抗菌素。
2． 藥敏試驗：如能檢出細菌，最好做藥敏試驗，選用最敏感的抗生素。
3．足量療程：用藥量要足，還要保障堅持按療程用藥，“蜻蜒點(diǎn)水”式地用藥對治療不利。但如系老年人、兒童、孕婦、體弱消瘦和肝、腎功能不好者，則抗生素的劑量和用藥時(shí)間要酌減。
4．聯(lián)合用藥：聯(lián)合用藥的指征是：病情特別嚴重，如敗血癥或化膿性腦膜炎等；多種細菌混合感染，單用一種抗生素達到血液有效濃度所需藥量太大，患者不能耐受其毒副反應時(shí)，加用另一種抗生素可減少該藥的藥量，以達到同樣療效。聯(lián)合用藥的品種不宜過(guò)多，一般以?xún)煞N為宜。用藥選擇必須是沒(méi)有拮抗作用(即藥物的療效互相抵消)，而有協(xié)同或相加作用(指兩種抗生素應用所產(chǎn)生的治療效果，大于或等于兩藥單用的治療效果之和)。聯(lián)合應用抗菌素要注意速效殺菌劑（青霉素類(lèi)、頭孢類(lèi)）不能與速效抑菌劑（紅霉素類(lèi)、四環(huán)素類(lèi)）合用?？膳c緩效殺菌劑（氨基甙類(lèi)、多粘菌素、利福平）合用。速效抑菌劑可與慢效抑菌劑（磺胺類(lèi)）合用。
5．方法正確：如使用某種抗生素療效不好時(shí)，要考慮用藥方法是否正確，如否用量不足、用藥時(shí)間短、給藥途徑不當等。具體方法如下：
（1） 開(kāi)始劑量一般要大一些，以后再根據病情逐漸減小劑量。
（2） 病重者要靜脈給藥，病輕者可口服給藥。病情基本控制后應鞏固用藥２—３天，以免復發(fā)。
（3） 不可隨意加大抗菌素的劑量，有人以為用量大病就好得快，這種想法很危險，因抗菌素本身具有一定的毒副作用，會(huì )引起人體中毒，尤其是肝腎功能不好的病人。
（4） 使用抗生素應按半衰期給藥，以維持有效血液濃度。
（5） 殺菌藥青霉素、頭孢霉素，給藥要求快速進(jìn)人體內，短時(shí)間內形成高血藥濃度，采取間歇沖擊療法為好。
（6） 抑菌藥大環(huán)內酯類(lèi)，四環(huán)素類(lèi)，給藥要求在體內保持一定均衡濃度，以維持抑菌效果。
（7） 氨基甙類(lèi)抗生素不能過(guò)快進(jìn)人血流，禁用靜脈推注，以免產(chǎn)生抑制呼吸等嚴重不良反應。
（8） 抗生素靜脈給藥宜單獨使用，不要與其他抗生素或其他藥物同瓶滴注，以免降低其活性影響療效。
（9） 應用抗生素不宜頻繁、盲目地更換，以免引起病原菌的耐藥性，一般應用抗生素，3-5日后才能見(jiàn)效。
6．“試驗治療”要慎重：對原因不明的長(cháng)期發(fā)熱實(shí)在診斷不清時(shí)，“試驗治療”雖不失為權宜之計，但不能濫用，特別是不宜過(guò)早使用。因為“試驗治療’有很大的盲目性，即使發(fā)熱得到暫時(shí)控制，也不能證實(shí)其療效，如用藥并非適應癥，則后患無(wú)窮。
7． 不要預防用藥：不要隨意把抗生素作為預防感染用藥使用。病毒性疾病或發(fā)熱原因不明時(shí)不要濫用抗菌素。
8．避免外用：皮膚、粘膜疾病，要盡量避免局部外用抗生素，特別是青霉素G絕對不能用，以免發(fā)生過(guò)敏反應，當然有些藥物制劑是屬于外用型的除外。
六、使用抗生素無(wú)效的原因有哪些？
臨床上常用的抗生素有50多種，它使許多嚴重危害人類(lèi)的疾病得到了有效的控制。但是抗生素并不是萬(wàn)能的靈丹妙藥，不要盲目使用，而應根據具體病情與藥物特性有的放矢地合理選用。如果使用抗生素2～3天后仍不顯療效時(shí)，應查找原因，可從下列八個(gè)方面進(jìn)行分析：
(1) 是否診斷有誤，或所患疾病并非細菌感染，而是病毒所致。如感冒是由病毒感染引起的疾病，只需用抗病毒的藥物治療，如板藍根、病毒靈、病毒脞等就可以，不必使用抗生素。只有繼發(fā)細菌感染如發(fā)熱、白細胞數升高等，才可使用抗生素治療。臨床上有許多發(fā)熱也并非細菌感染所致，如藥物熱、膠原性疾病、腫瘤，以及功能性發(fā)熱等，此時(shí)使用抗生素治療，根本無(wú)濟于事。
(2) 抗生素選擇不當。致病菌與抗菌譜不符。如全身嚴重感染，應及時(shí)靜滴大劑量殺菌性抗生素，若此時(shí)應用抑菌性抗生素則對感染控制不利，還易使細菌產(chǎn)生耐藥性而致治療失敗。
(3) 給藥途徑不當，劑量不足，導致感染不能控制。
(4) 抗生素不能到達感染部位，或藥物到達病灶部位的濃度太低：如包裹性膿胸、深部膿腫，以及骨和前列腺等組織感染等。
(5) 抗生素聯(lián)用不當：如青霉素類(lèi)與四環(huán)素聯(lián)合治療肺炎球菌性腦膜炎，效果明顯降低；青霉素G與紅霉素聯(lián)用治療猩紅熱，療效不如單用青霉G。
(6) 病人身體狀況不佳，如營(yíng)養不良、水電解質(zhì)紊亂、酸堿平衡失調以及長(cháng)期使用免疫抑制劑等。此時(shí)即使應用大劑量強有力的抗生素，也難收到預期效果，故必須加強綜合治療措施，改善身體狀況。
(7)病原菌已產(chǎn)生耐藥性，此時(shí)應根據血培養及藥敏試驗選擇敏感抗生素治療。
(8)可能混合細菌感染，如室內或院內病原菌存在，而導致重復感染或交叉感染等。
七、抗生素的聯(lián)合應用與配伍
聯(lián)合應用抗生素目的是為了提高療效降低毒性、延緩或避免抗藥性的產(chǎn)生。不同種類(lèi)抗生素聯(lián)合應用可表現為協(xié)同、累加、無(wú)關(guān)、拮抗四種效果。按抗生素作用性質(zhì)可分為四類(lèi)：①繁殖期殺菌劑：有β-內酰胺類(lèi)、先鋒霉素族；②靜止期殺菌劑：如氨糖甙類(lèi)、多粘菌素類(lèi)；③速效抑菌劑：四環(huán)素類(lèi)、氯霉素類(lèi)、大環(huán)內脂類(lèi)等；④慢效抑菌劑，如磺胺類(lèi)。不同種類(lèi)的抗生素可產(chǎn)生迥然不同的效果。
1．抗菌藥聯(lián)合應用后其結果有協(xié)同、累加、無(wú)關(guān)或拮抗四種情況 據報道兩種抗菌藥物聯(lián)合應用時(shí)約25%發(fā)生協(xié)同作用；60%～70%為無(wú)關(guān)或累加作用(大多數為無(wú)關(guān)作用)；而發(fā)生拮抗作用者僅占5%～10%，繁殖殺菌期殺菌劑與靜止殺菌劑聯(lián)用后獲協(xié)同作用的機會(huì )增多；快效抑菌劑與繁殖期殺菌劑聯(lián)合可產(chǎn)生拮抗作用；快效抑菌劑之間聯(lián)合一般產(chǎn)生累加作用，快效與慢效抑菌劑聯(lián)用也產(chǎn)生累加作用；靜止期殺菌劑與快效抑菌劑聯(lián)用可產(chǎn)生協(xié)同和累加作用；繁殖期殺菌劑與慢效抑菌劑聯(lián)用呈無(wú)關(guān)作用。繁殖期、靜止期殺菌劑、快速抑菌劑聯(lián)合應用，常發(fā)生協(xié)同和累加作用。
2．聯(lián)合用藥適應證 臨床沒(méi)有明確指征不宜聯(lián)合應用抗生素，不合理的聯(lián)用有僅不能增加療效，反而降低療效增加不良反應和產(chǎn)生耐藥性機會(huì ),因此要嚴格控制聯(lián)合用藥。以下5種情況可作為聯(lián)合應用抗生素的參考指征：
①混合感染；②嚴重感染；③感染部位為一般抗菌藥物不易透入者；④抑制水解酶的菌種感染；⑤為防止耐藥菌株的發(fā)生而需要長(cháng)期使用抗生素類(lèi)藥物者，而該類(lèi)細菌極易產(chǎn)生抗藥性，如結核菌。
3．常見(jiàn)病原菌的聯(lián)合用藥 在病原菌及敏情況不明時(shí)，可根據臨床所見(jiàn)判斷可能的病原菌，并憑經(jīng)驗選用抗生素進(jìn)行治療，藥敏試驗有結果后，再根據藥敏試驗選用抗生素。
①葡萄球菌感染：約90%的葡萄球菌株能產(chǎn)生青霉素，對青霉素G氨基芐青霉素及四環(huán)素高度耐藥。近年來(lái)對紅霉素、卡那霉素耐藥率也升高，而對慶大霉素、氯霉素、強力霉素等耐藥率低，對頭孢噻吩、頭孢吡啶、萬(wàn)古霉素及利福平極少耐藥。敗血癥等嚴重感染時(shí)，聯(lián)合用藥以殺菌藥物為優(yōu)，如①慶大霉素加耐青霉素的青霉素；②慶大霉素加紅霉素或氯霉素；③頭孢噻吩或萬(wàn)古霉素加利福平。也有人主張以紅霉素或先鋒霉素為基礎聯(lián)合應用其它抗生素，如①紅霉素加氯霉素；②紅霉素加慶大霉素或瞳那霉素；③紅霉素加利福平或桿菌肽；④先鋒霉素加慶大霉素或卡那霉素；⑤先鋒霉素加萬(wàn)古霉素或桿菌肽。
②腸桿菌感染：腸桿菌科也是較常見(jiàn)的致病菌，且耐菌株多。大多數大腸桿菌對鏈霉素、四環(huán)素耐藥但對氯霉素、復方新諾明及呋喃妥英、氟哌酸等耐藥率低，氨基糖甙類(lèi)抗生素對革蘭氏陰性桿菌作用有其優(yōu)點(diǎn)，但因耐藥菌株多，所以常需聯(lián)合用藥，如①氨基糖甙類(lèi)加廣譜青霉素；慶大霉素或丁胺卡那霉素加氨芐青霉素或氧哌嗪青霉素；②氨基糖甙類(lèi)加頭孢菌素（頭孢唑啉、頭孢呋肟等），β-內酰胺類(lèi)抗生素聯(lián)合可能出現抗作用要注意。
③綠膿桿菌感染：綠膿桿菌為較頑固的致病菌，常導致院內交叉感染，且耐藥現象越來(lái)越重，多采用聯(lián)合用藥。臨床上多采用慶大霉素或丁胺卡那霉素與多粘菌素、磺芐青霉素、呋芐青霉素或氧哌嗪青霉素聯(lián)合。
④變形桿菌感染：以卡那霉素或慶大霉素為基礎，聯(lián)合應用氨基芐青霉素或羧芐青霉素。
⑤傷寒桿菌感染傷寒桿菌耐藥率不斷上升，甚至出現耐多種藥物的菌株。臨床上可選用慶大霉素、氟哌酸、呋喃唑酮等藥物聯(lián)合應用。
⑥鏈球菌感染：青霉素類(lèi)對某些鏈球菌的抗菌作用可因與氨基糖甙類(lèi)聯(lián)用而加強，如草綠色鏈球菌性心內膜炎和腸球菌感染時(shí)用青霉素加鏈霉素（或其它氨基糖甙類(lèi)抗生素）效果很好。
4．抗菌藥的配伍在某些情況下，不能只考慮到聯(lián)合用藥的協(xié)同和累加作用而忽視了藥效學(xué)中的互斥作用。如青霉素與慶大霉素聯(lián)用時(shí)，如在體外混合，青霉素的β-內酰胺環(huán)可使慶大霉素部分失活而降低療效。因此凡是氨基糖甙類(lèi)與β-內酰胺類(lèi)聯(lián)用時(shí)，都應分別溶解分瓶輸注。青霉素類(lèi)遇濕后會(huì )加速分解，在溶液中不穩定，時(shí)間越長(cháng)則分解越多，使藥效降低甚至消失，而且產(chǎn)生的加速分解。所以青霉素類(lèi)應用前溶解配制，以保證療效和減少不良反應的發(fā)生。頭孢菌素類(lèi)與青霉素類(lèi)相同，在溶液中穩定性較低且易受pH值的影響，其在酸性或堿性溶液中會(huì )加速分解。應嚴禁與酸性藥物（如VitC、氨基酸等）或堿性藥物（如氨茶鹼、耐火酸氫鈉等）配伍。青霉素類(lèi)與頭孢菌素類(lèi)最好采用注射用水或等滲氯化鈉注射液作溶媒，若溶在葡萄糖液中，往往使主藥分解增快而導致療效降低。另外紅霉素、卡那霉素、新生霉素也不宜加在葡萄糖液中，二性霉素B不能溶在生理鹽水中。青霉素類(lèi)的殺菌療效主要取決于血藥濃度的高低，短時(shí)間內達到較高的血藥濃度對治療有利。若采用靜脈給藥時(shí)宜將一次劑量的藥物溶在100ml液體中，于0.5～1小時(shí)內滴完。這樣不但使之在短時(shí)間內達到較高血藥濃度，而且可減慢藥物的分解和減少致敏物質(zhì)的產(chǎn)生。某些抗菌藥物的聯(lián)用，除協(xié)同作用外毒性也增加，如兩種以上氨基糖甙類(lèi)聯(lián)合應用常導致耳毒性和腎毒性增強，神經(jīng)肌肉阻滯。不同種類(lèi)抗菌藥物聯(lián)用也可致某些霉素性增加，如氨基糖甙類(lèi)與頭孢菌素聯(lián)用可致腎毒性增強；其與其它藥物聯(lián)用如與強效利尿劑聯(lián)用，可使耳毒性增強。此外，抗生素與輸液的配伍也可影響抗生素的療效（表2）。因此臨床醫師在聯(lián)合用藥和配伍時(shí)，應全面考慮這些副作用和不良反應，以作到安全、全理、有效地使用抗菌藥物。
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