運動(dòng)神經(jīng)元存活基因1（survival motor neuron gene 1, SMN1）編碼與之同名的蛋白。該蛋白與人類(lèi)遺傳病脊髓性肌萎縮（Spinal Muscular Atrophy, SMA）密切相關(guān)，該疾病大多數情況下會(huì )導致新生兒2周歲之前死亡。SMN1的單拷貝失活（無(wú)癥狀）現象在亞洲人群中大約是1/50，這就造成了1/10000左右的新生兒發(fā)病率（不同人種地域的突變頻率有所區別）。SMN1是剪接體的組成部分，剪接體復合物在小核糖核蛋白 (snRNPs)的組裝中起著(zhù)催化劑的作用，因此在pre-mRNA的剪接中起著(zhù)重要的作用。從其命名就可以看出，該蛋白在維持運動(dòng)神經(jīng)元的生存方面不可或缺。
圖2. SMN1結構。圖中顯示人類(lèi)SMN1成熟的mRNA和蛋白線(xiàn)性化的結構區域。箭頭指示的是翻譯起始和終止位點(diǎn)。不同區域內部的數字表示氨基酸數量。下方則是對該基因的不同功能區進(jìn)行注釋。信息來(lái)源：10.4155/FMC.14.63.
人類(lèi)SMN基因分為SMN1和SMN2, SMN1基因位于端粒側，轉錄后產(chǎn)生全長(cháng)mRNA，SMN2基因位于著(zhù)絲粒側，SMN2基因與SMN1基因在外顯剪接增強子處有一個(gè)核苷酸的差異，從而使得轉錄后的SMN2缺失第7個(gè)外顯子，編碼截斷的SMN蛋白，截斷的SMN蛋白喪失全長(cháng)SMN蛋白的功能，并且在細胞內迅速降解。生理狀態(tài)下，SMN2 mRNA的第7個(gè)外顯子在有些情況下并不是全部缺失，SMN2基因仍然能夠產(chǎn)生一小部分(10-15%) 全長(cháng)mRNA，這部分mRNA可編碼具有正常功能的SMN蛋白。不過(guò)，仍有一部分SMN2的轉錄（大約10-15%左右）能夠突破封鎖生成完整的mRNA，進(jìn)而合成有功能的蛋白。研究發(fā)現95%的SMA是由SMN1基因發(fā)生突變引起的，SMA患者體內由于SMN1基因的缺失，不能產(chǎn)生足夠的SMN蛋白。在疾病狀態(tài)下，體內SMN蛋白主要來(lái)源于SMN2基因，由于SMN2基因只有少部分可產(chǎn)生功能性SMN蛋白，因此SMA主要是由體內SMN蛋白的缺乏而引起。
圖3. SMN1與SMA。
信息來(lái)源：10.1001/archneurol.2011.74.
根據前面所述的SMA致病機理，SMA的治療方案有兩條不同的路徑。其一是直接通過(guò)載體將能夠編碼正常SMN1的基因導入，也就是圖4左側Zolgensma藥物所采用的療法，該方法也成為了第三個(gè)上市的AAV介導的基因治療方案；第二種就是通過(guò)反義核苷酸促進(jìn)患者身體內仍然存在的SMN2的正常表達（抑制7號外顯子的剪切）來(lái)實(shí)現。
圖4. SMA的基因治療。
信息來(lái)源：10.3390/ijms21249589.
今年6月，全球首個(gè)SMA口服藥物——利司撲蘭口服溶液用散（Risdiplam Powder for Oral Solution）在獲得國家藥監局的優(yōu)先審評資格認定后，僅用1年便在中國正式獲批，讓SMA的治療進(jìn)入了口服治療的新階段，為SMA患者帶來(lái)全新的治療選擇和希望。希望在不遠的將來(lái)，基因治療能為SMA患者帶來(lái)福音，徹底治愈該疾病。
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