中藥和化藥非臨床安全性評價(jià)之異同
中藥和化學(xué)藥是兩種在不同醫學(xué)理論背景下用于防病治病，且具有不同化學(xué)基礎條件的物質(zhì)。非臨床安全性評價(jià)作為藥物研究開(kāi)發(fā)過(guò)程中的重要環(huán)節，是保障藥物進(jìn)一步研究開(kāi)發(fā)和上市使用的重要措施。本文作者對中藥和化學(xué)藥在非臨床安全性評價(jià)中的異同進(jìn)行了辨析和闡述，同時(shí)指出，在具體的評價(jià)過(guò)程中，明確其中的異同，方可達到遵循藥物評價(jià)客觀(guān)規律之要求。望本文能給相關(guān)人士以啟示。
中藥是指在傳統中醫理論指導下使用的植物、動(dòng)物、礦物等藥用物質(zhì)及其制劑?；瘜W(xué)藥是指在近現代西醫學(xué)理論背景下被用于預防、治療、診斷疾病的結構明確的特殊化合物。
相同之處諸多
中藥和化學(xué)藥本質(zhì)上都是用于防病治病的藥物，其安全、有效、質(zhì)量可控的藥物本質(zhì)屬性不應存異。因此，中藥和化學(xué)藥的非臨床安全性評價(jià)在諸多方面存在相同之處。
1．評價(jià)目的相同
中藥和化學(xué)藥的非臨床安全性評價(jià)目的都是為了研究藥物對特定實(shí)驗系統產(chǎn)生的異常反應的性質(zhì)和程度，及其可逆性和延遲性，探索毒副反應劑量與有效劑量的關(guān)系，尋找毒副反應的靶器官及毒副反應產(chǎn)生的原因，尋找減輕毒副反應的措施，盡可能全面地為后續臨床試驗及上市后使用提供對人類(lèi)健康可能造成危害及危害程度的安全性信息，并為防止這些危害提供科學(xué)依據。一般情況下，通過(guò)藥物的非臨床安全性評價(jià)，還可以初步確定臨床試驗的安全起始劑量以及隨后的劑量遞增方案。
2．評價(jià)原則相同
中藥和化學(xué)藥的非臨床安全性評價(jià)在實(shí)驗管理、研究設計、結果分析等方面的科學(xué)性原則是一致的，都需要嚴格的實(shí)驗質(zhì)量管理以保障實(shí)驗結果的客觀(guān)性和真實(shí)性。例如在我國，根據《中華人民共和國藥品管理法》的規定，中藥和化學(xué)藥的非臨床安全性評價(jià)都必須執行《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規范》（GLP）。從性質(zhì)上分析，藥物的非臨床安全性評價(jià)屬于科學(xué)研究的范疇，故必須遵循隨機、對照、重復的科學(xué)研究原則。對于研究設計和結果分析，在中藥和化學(xué)藥的非臨床安全性評價(jià)中都應遵循“具體問(wèn)題具體分析”的原則，應根據受試物的結構特點(diǎn)、理化性質(zhì)、已有的藥理毒理研究信息、適應證和適用人群定位、臨床用藥方案，選擇合理的實(shí)驗方法，設計適宜的實(shí)驗方案，并綜合上述信息對實(shí)驗結果進(jìn)行全面客觀(guān)的分析評價(jià)。
3．評價(jià)局限性相同
藥物非臨床安全性評價(jià)的意義重大，但其局限性是客觀(guān)存在的，也是難以克服的。鑒于某些客觀(guān)因素，許多局限性在中藥和化學(xué)藥的非臨床評價(jià)中都是一致存在的。例如：人和動(dòng)物的種屬差異——非臨床安全性評價(jià)的實(shí)驗系統一般為實(shí)驗動(dòng)物，但實(shí)驗動(dòng)物與人之間的差異是客觀(guān)存在的，所以動(dòng)物實(shí)驗的結果不能作為藥物臨床研究和上市使用安全性的惟一一保證，只能是制定臨床研究方案和上市安全使用的重要參考依據；②實(shí)驗動(dòng)物受試樣本量的有限性——在非臨床安全性評價(jià)中，作為實(shí)驗系統，受試實(shí)驗動(dòng)物的數量畢竟是有限的，不會(huì )達到放大臨床試驗的樣本量，更不及上市后可能的用藥人群，因此，限于樣本量，在非臨床安全性評價(jià)中暴露的毒副反應也可能是有限的；研究條件與研究水平的限制——不同的科學(xué)發(fā)展階段、不同的地區、不同的經(jīng)濟水平條件下，可能存在研究條件、研究手段與研究人員素質(zhì)、評價(jià)水平的差異，對于相同的客觀(guān)現象，其認知深度亦可能存在差別，而這些都會(huì )導致藥物非臨床安全性評價(jià)結果的局限性。
理論基礎各異
中藥和化學(xué)藥畢竟具有不同的醫學(xué)理論背景和化學(xué)基礎條件。因此，中藥和化學(xué)藥的非臨床安全性評價(jià)又都各自具有一些特殊性，在具體的評價(jià)思路和評價(jià)方法上存在一定的差異。
1．醫學(xué)理論背景的差異
中藥是在中醫理論指導下使用的。而對于化學(xué)藥，其使用的背景理論卻是近現代西醫學(xué)理論。這種醫學(xué)理論背景的差異，可以導致中藥和化學(xué)藥在非臨床安全性評價(jià)方面的重要差異。中藥在幾千年的發(fā)展歷史中形成了系統豐富的中藥炮制理論、中藥藥性理論、中藥配伍理論和方劑學(xué)理論。這些實(shí)用的理論為中藥的安全使用提供了一定的理論支持依據：其一，中藥在應用過(guò)程中講究藥材和飲片的炮制加工，以達到增效減毒、質(zhì)量均一穩定的目的；其二，中醫在臨床使用中藥過(guò)程中講究辨證論治，充分利用具體中藥的性味歸經(jīng)特點(diǎn)，有針對性地擬定處方用于確診的中醫證候病癥，還由此產(chǎn)生了“有故無(wú)隕”的理論，即毒性藥材在對應的病人身上可能體現的是治療性藥理作用，而非治療目的之外的不良藥理效應；其三，中藥講究配伍使用，以求減毒增效，充分利用中醫方劑學(xué)理論和中藥配伍理論，力求全方位共同奏效，以達到對證候病癥的改善和治療。譬如，中醫方劑學(xué)中的相須、相使、相畏、相殺、相惡、相反理論，傳統的“十八反，十九畏”認識等，對于評價(jià)中藥臨床使用的安全性情況提供了切實(shí)可行的理論工具。而以近現代西醫學(xué)為背景理論的化學(xué)藥，則缺乏這些傳統經(jīng)驗醫學(xué)理論賦予的安全性信息支持。因此，對于中藥，尤其是中藥復方制劑的非臨床安全性評價(jià)，應充分考慮基于中醫藥理論對于制劑本身安全性的認知推斷和支持情況。
2．已有人用歷史背景的差異從臨床用藥中發(fā)現藥物是中醫藥發(fā)展的一個(gè)重要特征。因此，許多中藥新藥都具有前期的人用歷史背景。尤其是中藥復方制劑，有的來(lái)源于古代經(jīng)典名方，有的來(lái)源于臨床經(jīng)驗方，有的來(lái)源于醫院制劑，這樣背景下的中藥制劑一定程度上就具備了藥物非臨床安全性評價(jià)根本無(wú)法獲取的臨床使用安全性信息資料。因此，在相應的非臨床安全性評價(jià)過(guò)程和技術(shù)要求中應該予以體現，否則就容易造成評價(jià)資源的浪費。而對于化學(xué)藥物，尤其是新分子實(shí)體藥物（NME），一般都是全新的化合物，前期一般連整體動(dòng)物安全性數據都沒(méi)有，更無(wú)法循證人體使用的安全性信息。因此，化學(xué)藥新藥的安全性認識過(guò)程應嚴格地遵循未知化合物安全性信息尋求的客觀(guān)規律和程序。
3．受試物理化特征的差異
作為非臨床安全性評價(jià)的受試物，中藥和化學(xué)藥在理化特征方面存在一定的差異?；瘜W(xué)藥往往成分單一，純度較高，其相應的極性、溶解性、分子結構特征等都較為明確。而對于中藥，一般來(lái)源于自然界的植物、動(dòng)物或礦物，雖然有些經(jīng)過(guò)了一定的程度的提取或純化，但往往成分復雜、純度不高，尤其是采用傳統提取和制備工藝的中藥復方制劑，往往成品就采用初步提取的浸膏制備而成，在極性、溶解性和其他物化特性方面都極為復雜。而基于對傳統中藥制劑的認識，這個(gè)復雜的體系應該作為一個(gè)復合整體（類(lèi)似于化學(xué)藥的大復方）。這樣就導致在中藥非臨床安全性評價(jià)時(shí)，其受試物在配制方式、載藥量、給藥方式、給藥劑量等方面可能達不到化學(xué)藥的要求。譬如，傳統制備工藝的中藥復方制劑在長(cháng)期毒性實(shí)驗中可能就面臨給藥劑量無(wú)法提高，灌胃給藥過(guò)程容易對動(dòng)物造成傷害等問(wèn)題；在采用體外實(shí)驗方法進(jìn)行的非臨床安全性實(shí)驗（如遺傳毒性實(shí)驗的細菌回復突變實(shí)驗、體外哺乳動(dòng)物細胞染色體畸變實(shí)驗、小鼠淋巴瘤細胞實(shí)驗等）中，對于這樣復雜的受試物體系，可能就面臨著(zhù)可行性的問(wèn)題。因此，在一些非臨床安全性實(shí)驗中，由于考慮到中藥制劑尤其是中藥復方制劑有其特殊性，如含有生藥粉、不溶物較多、成分復雜、溶解度較差、pH值等問(wèn)題，難以進(jìn)行體外實(shí)驗者，可考慮選擇進(jìn)行合適的體內實(shí)驗。另外，在一些非臨床安全性評價(jià)實(shí)驗中，常常涉及藥物給藥劑量的“極限劑量”、“極量”或“最高濃度”的問(wèn)題，但這些往往只能針對化學(xué)藥，因為中藥所包含范圍過(guò)寬（包括有效成分類(lèi)、有效部位類(lèi)、中藥復方類(lèi)等），情況過(guò)于復雜，在合適時(shí)可參考化學(xué)藥物“最高濃度”或“極限劑量”的確定原則進(jìn)行設計，不合適時(shí)需根據具體情況進(jìn)行合理的設計。
4．藥理作用特點(diǎn)的差異
除了中藥有效成分制劑，其他類(lèi)型的中藥制劑包括有效部位制劑和中藥復方制劑，在藥理作用上往往是多途徑、多靶點(diǎn)、多效應。在藥理作用的機制、強度、時(shí)效關(guān)系等方面和化學(xué)藥存在較大的差別。一般情況下，中藥制劑作用機制涉及多個(gè)方面且不十分明確，作用往往較為緩和，產(chǎn)生藥理作用的時(shí)間較為持久。這樣的藥理作用特點(diǎn)，使其在非臨床安全性評價(jià)中的毒性效應發(fā)生時(shí)間和明顯程度等方面與化學(xué)藥物存在較大的差異。因此，針對中藥的非臨床安全性評價(jià)，在其實(shí)驗設計（給藥周期和觀(guān)察時(shí)間點(diǎn)）、觀(guān)察指標選擇和實(shí)驗動(dòng)物采用等方面，可能會(huì )和化學(xué)藥有所區別。
5．藥代/藥效動(dòng)力學(xué)參數基礎的差異
化學(xué)藥在進(jìn)行全面深入的非臨床安全性評價(jià)之前，一般都有較為詳細確鑿的藥代動(dòng)力學(xué)參數和藥效動(dòng)力學(xué)參數背景，在相關(guān)的安全性實(shí)驗方案設計中需充分考慮這些已有信息。但對于中藥制劑，尤其是有效部位制劑和中藥復方制劑，因其是一個(gè)較為復雜的混合物體系，藥代動(dòng)力學(xué)研究存在較大的難度，而藥效-劑量-時(shí)間關(guān)系的研究則更是復雜，因此可能一直到藥物上市都無(wú)法徹底弄清這些藥物的藥代/藥效動(dòng)力學(xué)參數。這些參考信息的缺失，決定了中藥復方制劑和有效部位制劑的非臨床安全性評價(jià)可能無(wú)法沿用經(jīng)典的化學(xué)藥毒理學(xué)實(shí)驗方法和思路進(jìn)行。
作為兩種具備不同指導醫學(xué)理論背景和化學(xué)基礎條件的藥用物質(zhì)，中藥和化學(xué)藥在非臨床安全性評價(jià)方面既有相一致的地方，又有基于不同因素的差異之處。在具體的評價(jià)過(guò)程中，明確其中的異同，方可達到遵循藥物評價(jià)客觀(guān)規律之要求。
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