一提到信號通路，每一個(gè)搞科研的醫學(xué)人士都感到很難很繞很龐雜，其實(shí)信號通路很簡(jiǎn)單，只要你把握住生命的基本規律，自然你就會(huì )很快把握它，我在這里幫大家學(xué)好信號通路，成為一名優(yōu)秀的科研型醫生！人體內外環(huán)境每時(shí)每刻都在不斷變化，而我們的細胞作為人體的基本單位能感受內外環(huán)境的變化信息，對環(huán)境變化做出應答，產(chǎn)生相應的生物學(xué)反應靠的就是信號通路。人體細胞針對特定的化學(xué)信號所發(fā)生的細胞內生物化學(xué)變化及效應的全過(guò)程被稱(chēng)為細胞信號轉導（cellular signal transduction）。信號分子通過(guò)特異性識別并結合存在于靶細胞膜或細胞內的受體，激活胞內信號分子發(fā)生生物化學(xué)反應，引起蛋白質(zhì)分子構象、酶活性及基因表達等方面的改變，從而使機體在整體上適應外界環(huán)境的變化。在人體內，神經(jīng)、內分泌及免疫等系統的正常運行都離不開(kāi)細胞信號轉導。如果機體細胞內或細胞間不能進(jìn)行有效的信號傳遞，就會(huì )影響細胞的增殖、分化、代謝、凋亡等生命活動(dòng)，可能會(huì )導致疾病甚至死亡。
說(shuō)信號通路那就離不開(kāi)信號？啥叫信號呢？信號其實(shí)就是信息，人無(wú)時(shí)無(wú)刻不在接受信號，人體內那無(wú)窮無(wú)盡的細胞自然也要信號，他們的信號不像整體生活的現實(shí)世界什么聲音光電子而是一個(gè)個(gè)信號分子，人體細胞內外能夠攜帶或傳遞信息，調節細胞生命活動(dòng)功能的生物分子稱(chēng)為信號分子（signaling molecule）或稱(chēng)信息分子。由細胞分泌的，在細胞間傳遞信息，調節細胞生命活動(dòng)的信號分子稱(chēng)為細胞間信號分子，或稱(chēng)第一信使（first messenger）。第一信使攜帶各種細胞外信息，通過(guò)細胞受體將信息轉導入細胞內，調節細胞的生物學(xué)功能（細胞間）。第一信使與靶細胞膜上特異受體結合后，在胞質(zhì)內產(chǎn)生的小分子細胞內信息物質(zhì)，如cAMP、cGMP、IP3、DAG、Ca2＋、NO等，稱(chēng)為第二信使（second messenger）（細胞內）。第二信使能將細胞外信息放大、誘導靶細胞特異應答而產(chǎn)生的一系列生物學(xué)效應。還有第三信使，他就是指負責細胞核內外信息傳遞的物質(zhì)，又稱(chēng)為DNA結合蛋白。
既然是信號分子，那我們給信號分子分類(lèi)一下。（一）細胞間信號分子根據細胞外化學(xué)信號有可溶性和膜結合性?xún)煞N形式。
（一）可溶性信號分子作為游離分子在細胞間傳遞
根據其溶解特性分為脂溶性和水溶性化學(xué)信號兩大類(lèi)
根據在體內的作用距離分為內分泌信號、旁分泌信號、神經(jīng)遞質(zhì)三大類(lèi)
（二）膜結合性信號分子需要細胞間接觸才能傳遞信號
（二）細胞內信號分子
細胞內信號分子是在細胞內傳遞細胞調控信號的化學(xué)物質(zhì)，包括胞內第二信使和參與信號轉導的蛋白信號分子（又稱(chēng)信號轉導蛋白）。信號轉導蛋白多為一些酶分子，一類(lèi)為催化第二信使生成與轉化的酶，如腺苷酸環(huán)化酶（adenylate cyclase，AC）、鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶（GC）、磷脂酶C（phospholipase C，PLC）等；另一類(lèi)酶為蛋白激酶和蛋白磷酸酶，催化蛋白質(zhì)的可逆性磷酸化修飾，如蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶、蛋白酪氨酸激酶等。還有一些沒(méi)有酶活性的信號轉導蛋白，通過(guò)其活性變化傳遞信息，如G蛋白、銜接蛋白等。
信號通路的概念
信號通路，信號轉導，signal pathway狹義能夠把胞外的分子信號經(jīng)過(guò)細胞膜傳到細胞胞內然后發(fā)生效應的一系列酶促反應通路?；A科研中不限定從胞外到胞內，指信息從一個(gè)分子傳到另外的分子的過(guò)程。信號通路本質(zhì)上就是前人研究的比較透徹的一些分子，包括他的調控方式的一個(gè)總結。信號通路的構成要素
構成信號通路的三部分原件：
1.受體（receptor）和配體（ligand）
2.蛋白激酶（kinase）3.轉錄因子（transcription factors）
1、受體（receptor）和配體（ligand）受體（Receptor）：指一類(lèi)能傳導細胞外信號，并在細胞內產(chǎn)生特定效應的分子。包括膜受體和胞內受體。配體（ ligand ）：指一種能與受體結合以產(chǎn)生某種生理效果的物質(zhì)。細胞外能與受體結合的分子一般稱(chēng)之為配體，包括激素生長(cháng)因子，細胞因子，神經(jīng)遞質(zhì)，還有其他各種各樣的小分子化合物；信號傳導過(guò)程：那么當配體特異性的去結合到細胞膜也或者是細胞內的受體，配體和受體結合之后細胞內的一系列蛋白就會(huì )依次對下游蛋白的活性進(jìn)行調節，包括是激活或者是抑制的作用，從而將外界的信號進(jìn)行逐步的放大，傳遞， 最終產(chǎn)生一系列綜合性的細胞應答上游蛋白對下游蛋白的調節主要是通過(guò) 添加或者去除磷酸基團，從而改變下游蛋白的這個(gè)空間構象來(lái)完成的。
2、蛋白激酶（kinase）
蛋白激酶是一類(lèi)磷酸轉移酶，作用是把ATP的磷酸基轉移到它底物的 某個(gè)蛋白的特定的氨基酸殘基上面去，從而就改變了這個(gè)下游蛋白的構象。
酪氨酸激酶(PTK)和絲氨酸/蘇氨酸激酶(STK)
3、轉錄因子（transcription factors）
對基因轉錄有調節作用的蛋白，那么細胞對信號轉導有諸多 反應，最終都是涉及到蛋白和DNA相互識別和相互作用，引起一些基因表達 的改變，所以也有人把信號通路當中的轉錄因子統稱(chēng)為第3信使:
第一信使是配體，與受體結合；第二信使是配體和受體結合之后激活的胞內的信號分 子 小分子物質(zhì)，有助于信號向胞內進(jìn)行傳遞，比如環(huán)磷腺苷cAMP，環(huán)磷鳥(niǎo)苷cGMP，以及鈣離子等等，主要的作用就是活化蛋白激酶。
常見(jiàn)信號通路講解：
Wnt signaling pathway
Wnt/β-catenin通路調控機制：當Wnt蛋白與細胞表面Frizzled受體家族結合后的一系列反應，包括Dishevelled受體家族蛋白質(zhì)的激活及最終細胞核內β-catenin水平的變化。Dishevelled (DSH) 是細胞膜相關(guān)Wnt受體復合物的關(guān)鍵成分，它與Wnt結合后被激活，并抑制下游蛋白質(zhì)復合物，包括axin、GSK-3、與APC蛋白。axin/GSK-3/APC 復合體可促進(jìn)細胞內信號分子β-catenin的降解。
當“β-catenin 降解復合物”被抑制后，胞漿內的β-catenin得以穩定存在，部分 β-catenin進(jìn)入細胞核與TCF/LEF轉錄因子家族作用并促進(jìn)特定基因的表達。Wnt信號通路是一個(gè)復雜的蛋白質(zhì)作用網(wǎng)絡(luò )，其功能最常見(jiàn)于胚胎發(fā)育和癌癥，但也參與成年動(dòng)物的正常生理過(guò)程。如下圖所示，現在已發(fā)現三種Wnt信號通路，分別是經(jīng)典Wnt通路（canonical Wnt pathway）、非經(jīng)典Wnt/平面細胞極化通路（noncanonical Wnt/planar cell polarity pathway，PCP）和非經(jīng)典Wnt/鈣離子通路（noncanonical Wnt/calcium pathway）。所有這三種Wnt信號通路都由Wnt蛋白配體與其受體卷曲受體的結合來(lái)激活，將信號傳給胞內的散亂蛋白。經(jīng)典Wnt信號通路參與基因表達的調控，非經(jīng)典平面細胞極化通路調控細胞骨架控制細胞形狀，非經(jīng)典Wnt/鈣離子通路調控細胞內鈣離子的濃度。Wnt信號通路常用于臨近的細胞之間的通信（旁分泌）或同個(gè)細胞自身的通信（自分泌）。Wnt信號通路在動(dòng)物中高度保守，從果蠅到人類(lèi)都非常類(lèi)似。
AMPK signaling pathway
腺苷酸激活蛋白激酶 (AMPK) 在細胞能量穩態(tài)調節中起到關(guān)鍵作用。在低血糖、低氧、缺血和熱休克等情況下，可激活AMPK。AMPK可作為異源三聚體復合體出現，內含一個(gè)催化性α亞單位和調節性β和γ亞單位。AMP結合到γ亞單位后，可變構激活復合體，使其蘇氨酸172位點(diǎn)更易磷酸化的底物，在α亞單位的激活環(huán)中更易被主要的上游AMPK激酶LKB1 磷酸化。AMPK還能被CAMKK2在蘇氨酸172位點(diǎn)直接磷酸化，這是由代謝激素（如脂聯(lián)素和瘦素）刺激后胞內鈣離子水平變化引起的反應。作為細胞能量感受器，AMPK 可對ATP低水平做出反應，被激活后，可對補充細胞 ATP 供應的信號轉導通路做出正向調控，這些通路包括脂肪酸氧化和自噬。
Apoptosis細胞凋亡，為一種細胞程序性死亡。相對于細胞壞死（necrosis），細胞凋亡是細胞主動(dòng)實(shí)施的。細胞凋亡一般由生理或病理性因素引起。而細胞壞死則主要為缺氧造成，兩者可以很容易通過(guò)觀(guān)察區分開(kāi)來(lái)。Caspase家族屬于半胱氨酸蛋白酶。起始組Caspase包括caspase-2,-8,-9,-10,-11和-12,與促凋亡信號緊密相連，一旦激活，這些酶會(huì )切割并激活下游的效應組Caspase，包括Caspase-3,-6,-7。效應 Caspase通過(guò)對細胞內蛋白特定的天冬氨酸殘基位置處進(jìn)行切割實(shí)現細胞的凋亡。FasL和 TNF對Fas和 TNFR的結合能夠激活caspase-8和-10。DNA損傷誘導PIDD的表達，PIDD與RAIDD 和caspase-2結合并激活caspase-2。受損線(xiàn)粒體中釋放的細胞色素C與caspase-9的活化相關(guān)。XIAP抑制Caspase-3,-7,-9。線(xiàn)粒體釋放多種促凋亡因子,如Smac/Diablo、AIF、HtrA2、EndoG，和細胞色素C。
Autophagy細胞自噬（autophagy），作為真核細胞內一種應激過(guò)程，涉及細胞內眾多信號途徑及生物大分子以及受損細胞器的降解、循環(huán)。自噬過(guò)程中，細胞利用溶酶體內的水解酶將細胞質(zhì)內受損的亞細胞器、非正確折疊的蛋白質(zhì)等物質(zhì)降解為脂肪酸、氨基酸等物質(zhì)，并將這些物質(zhì)循環(huán)再利用，維持細胞內物質(zhì)與能量的穩定，使細胞在不同生理狀態(tài)下保持正常。LC3-II、Beclin-1和P62均是自噬的標志性蛋白。mTOR 激酶是自體吞噬誘導過(guò)程中關(guān)鍵的分子，激活 mTOR 的通路如 Akt 和 MAPK 信號通路抑制自體吞噬，負調控 mTOR 的通路如 AMPK 和 p53 信號通路促進(jìn)自體吞噬。
Chemokine signaling pathway趨化因子是一類(lèi)分子量小的細胞因子，其主要作用是在穩態(tài)和病理條件下募集白細胞亞群。趨化因子受體表達于細胞表面，是與G蛋白偶聯(lián)的7次跨膜蛋白，趨化因子就是與受體結合后傳遞細胞信號的。通過(guò)趨化因子受體激活G蛋白后，緊接著(zhù)激活磷脂酶C（PLC）。PLC催化磷脂酰肌醇（4,5）-二磷酸（PIP2）分解生成肌醇三磷酸（IP3）和甘油二酯（DAG），兩者都是第二信使分子，可以進(jìn)一步擴大細胞內信號傳導; DAG激活蛋白激酶C（PKC），IP3觸發(fā)細胞內儲存鈣的釋放。二者的激活可以觸發(fā)許多信號級聯(lián)反應（例如MAP激酶途徑），如趨化性，脫粒，超氧化物陰離子的釋放以及細胞粘附分子親和力的變化。趨化因子也是通過(guò)這種機制來(lái)誘導響應細胞定向趨化。
Hippo signaling pathwayHippo信號通路由一組保守的激酶構成，是一條抑制細胞生長(cháng)的信號通路。在哺乳動(dòng)物中，Hippo信號通路上游的膜蛋白受體感受到胞外環(huán)境的生長(cháng)抑制信號后，經(jīng)過(guò)一系列激酶的磷酸化反應，最終作用于下游效應因子YAP和TAZ。YAP和TAZ繼而與細胞骨架蛋白相互作用，被滯留在胞質(zhì)內，不能進(jìn)入細胞核行使其轉錄激活功能，從而實(shí)現對器官大小和體積的調控。YAP/TAZ在 Hippo 信號通路中起到“承上啟下”的作用。Hippo（Hpo）信號通路包含一個(gè)最為核心的信號軸，即Hippo 磷酸化蛋白激酶Warts（Wts），一旦Wts（哺乳動(dòng)物中為L(cháng)ATS1/2）被磷酸化，該蛋白激酶被激活，導致下游信號通路的一系列變化。.
JAK-STAT signaling pathway
JAK-STAT信號通路從黏菌和蠕蟲(chóng)到哺乳動(dòng)物，是高保守的。若JAK-STAT的功能被打亂或失調（通常是遺傳或獲得性的基因缺陷）會(huì )導致免疫缺陷綜合征及癌癥。它是近年來(lái)發(fā)現的一條由細胞因子刺激的信號轉導通路，參與細胞的增殖、分化、凋亡以及免疫調節等許多重要的生物學(xué)過(guò)程，使得細胞外的化學(xué)信號跨越細胞膜并將信息傳送到細胞核內DNA上的基因啟動(dòng)子上，最終引起細胞中DNA轉錄與活性水平發(fā)生改變。JAK-STAT系統是除了第二信使系統外最重要的信號途徑。與其它信號通路相比，這條信號通路的傳遞過(guò)程相對簡(jiǎn)單，它主要由三個(gè)成分組成，即酪氨酸激酶相關(guān)受體、酪氨酸激酶JAK和轉錄因子STAT。
MAPK signaling pathway
MAPK通路作用機制：胞外信號→膜受體→RAS→MAP3K→MAP2K→MAPK然后再進(jìn)一步活化其他下游靶基因。
MAPK主要由四個(gè)亞家族，分別是：
細胞外信號調節激酶(extracellular-signalregulated protein kinase, ERK)
p38絲裂原活化蛋白激酶(p38 MAPK)
c-Jun氨基末端激酶(JNK)細胞外信號調節激酶5(ERK5)這幾種MAPK亞家族參與的信號轉導通路司職不同的功能，如ERK調控細胞生長(cháng)和分化，JNK和p38 MAPK信號通路在炎癥和細胞凋亡等應激反應中發(fā)揮重要作用。
MAPK信號通路是真核細胞介導細胞外信號到細胞內反應的重要信號轉導系統。MAPK通路相關(guān)信號是一類(lèi)高度保守的蛋白激酶家族，共發(fā)現有19種MAPKKK（也稱(chēng)MAP3K或MEKK），7種MAPKK（MAP2K)和14種MAPK。它們之間為上、中、下三層級聯(lián)信號分子，MAPKKK活化MAPKK，后者再活化MAPK，即細胞外信號→MAPK激酶的激酶(MKKK)→MAPK激酶(MKK)→MAPK，調節細胞的生長(cháng)、分化、凋亡和死亡等多種生理過(guò)程。如下圖所示，MAPK信號通路主要包含經(jīng)典MAPK信號通路、JNK/p38MAPK信號通路和ERK5三條信號通路，其中，最早發(fā)現的經(jīng)典的 Ras-Raf-MAPK 信號轉導途徑，參與各種生長(cháng)因子、細胞因子、絲裂原以及激素受體活化后的信號轉導，在細胞的增殖、生長(cháng)和分化等方面有重要的調節作用。
mTOR signaling pathway
雷帕霉素mTOR可對細胞外相關(guān)因子刺激產(chǎn)品應答，包括生長(cháng)因子、胰島素、營(yíng)養素、氨基酸及葡萄糖。在哺乳動(dòng)物中，是一種高保守的絲氨酸蘇氨酸蛋白激酶。如下圖所示，mTOR有兩種復合物存在形式，mTORC1和mTORC2。mTORC1由 mTOR、Raptor、PRAS40、Deptor、mLST8、Tel2和Tti1組成，一般對生長(cháng)因子、氨基酸、氧化應激和機能狀態(tài)轉變刺激產(chǎn)生應答，涉及脂代謝、自噬、蛋白合成和核小體生物合成等多個(gè)生物過(guò)程。mTORC2，由mTOR，mSin1，Rictor，Protor，Deptor，mLST8，Tel2和Tti1組成，主要應答生長(cháng)因子刺激，調控細胞骨架組織及代謝。mTOR主要是通過(guò)PI3K/Akt/mTOR途徑來(lái)實(shí)現對細胞生長(cháng)、細胞周期等多種生理功能的調控作用。
Notch signaling pathwayNotch信號通路是多細胞生物體內一類(lèi)高度保守的信號通路，通過(guò)參與細胞間相互作用介導外界環(huán)境對細胞的影響和調控，在生物體的早期發(fā)育中程序性地操控細胞的命運和組織的分化。在哺乳動(dòng)物中，有四種不同的notch受體，分別稱(chēng)為NOTCH1, NOTCH2, NOTCH3, NOTCH4。Notch受體是一類(lèi)單次跨膜蛋白。其胞外段（N端）由EGF樣重復片段和一個(gè)近膜區的負向調節區域（NRR）構成，而NRR是由3個(gè)Lin12/Notch重復片段和1個(gè)異二聚化區域（HD）組成。胞內段通常由一段蛋白結合RPBJ相關(guān)分子（RAM）區域、7個(gè)錨蛋白重復片段、1個(gè)轉錄激活區域（TAD）和1個(gè)PEST（富含脯氨酸、谷氨酸、絲氨酸和蘇氨酸）降解決定子區域構成。
PI3K-Akt signaling pathway磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）/AKT（蛋白激酶B）信號通路可由各種不同類(lèi)型的細胞刺激物和毒素激活，可參與許多細胞基本進(jìn)程的調控，其中包括細胞生長(cháng)、轉錄、翻譯、細胞增殖、細胞運動(dòng)及糖原代謝。PI3K-AKT信號通路異常會(huì )引起癌癥與糖尿病等疾病。許多生長(cháng)因子激活PI3K家族成員，進(jìn)而促使一種脂質(zhì)信號分子PIP2轉變?yōu)榱硪环N脂質(zhì)信號分子PI（3,4,5）P3。這一磷酸化產(chǎn)物激活蛋白激酶，激發(fā)PI3K-AKT信號通路。如下圖所示：生長(cháng)因子與其酪氨酸激酶受體或G蛋白偶聯(lián)受體結合后，可分別激活I(lǐng)a和Ib家族PI3K異構體。同時(shí)，PI3K在細胞膜上催化PIP3的生成，然后PIP3進(jìn)入細胞作為第二信使協(xié)助激活Akt。Akt一旦激活，可通過(guò)磷酸化底物在凋亡、蛋白合成、代謝和細胞周期中調控關(guān)鍵細胞反應。
TGF-β signaling pathway轉化生長(cháng)因子β (TGF-β) 超家族信號轉導在眾多生物系統中對細胞生長(cháng)、分化和發(fā)育的調節發(fā)揮重要作用。一般而言，信號轉導起始于配體誘導的絲氨酸/蘇氨酸受體激酶寡聚化和胞漿信號轉導分子Smad2 和 Smad3等的磷酸化。Smads 的羧基端被活化受體磷酸化后導致其與常見(jiàn)信號轉導因子 Smad4 結合，并轉運入胞核。激活的Smads可通過(guò)與轉錄因子結合，調節各種不同的生物學(xué)效應，導致細胞狀態(tài)特異性轉錄調節。正如下圖所示，轉化生長(cháng)因子包括Activin、TGFβ和BMP，一旦與相應的受體結合后，會(huì )使細胞內信號轉到分子Smads磷酸化，從而激活信號通路。
TNF signaling pathway
腫瘤壞死因子（TNF），又稱(chēng)為T(mén)NFα，是一種可以直接殺傷腫瘤細胞，對正常細胞沒(méi)有明顯的細胞毒性的細胞因子。它參與全身炎癥反應，是組成急性期反應的細胞因子之一。主要由活化的巨噬細胞產(chǎn)生，不過(guò)許多其他類(lèi)型的細胞，如CD4 +淋巴細胞，NK細胞，嗜中性粒細胞，肥大細胞，嗜酸性粒細胞和神經(jīng)元也可以產(chǎn)生TNF。TNF可結合的受體由兩種，TNFR1（TNF受體1型）和TNFR2（TNF受體2型）。TNFR1在大多數組織中都可以表達，并且可以通過(guò)可溶性三聚體形式TNF完全激活，而TNFR2通常存在于免疫系統的細胞中。由于大多數關(guān)于TNF信號的信息來(lái)源于TNFR1，因此TNFR2的作用可能被低估。結合后，TNF觸發(fā)許多途徑的激活，包括NFkB和MAPK途徑。
VEGF signaling pathway
VEGF通路的作用主要為在保存現有血管的同時(shí)促進(jìn)新血管生成，但在內皮細胞生長(cháng)因子數量遠多于抗血管內皮細胞生長(cháng)因子的情形下，會(huì )導致血管異常。在內皮細胞中，并沒(méi)有很多研究表明VEGFR-2是VEGF主導反應的重要調控因子。但是，在生理及病理血管生成中，VEGFR-2是關(guān)鍵的信號傳導因子。VEGF與VEGFR-2結合后，會(huì )引起不同的級聯(lián)信號通路，使相關(guān)基因表達上調，從而介導內皮細胞增值遷移并有利于內皮細胞的存活，同時(shí)也促進(jìn)血管通透性。如圖所示，VEGF與VEGFR-2結合后，CEGFR-2會(huì )形成二聚體，進(jìn)而激活胞內的PLCγ；MAPK信號通路會(huì )隨即發(fā)起DNA合成及細胞生長(cháng)。
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