張建軍 譯，王金榮 校
來(lái)源：重癥醫學(xué)
重癥行者翻譯組
隨著(zhù)早期識別和標準化管理水平的提高，包括強調早期合理應用抗生素，膿毒癥死亡率有所改善。但令人驚訝是，關(guān)于膿毒癥抗生素療程的指南存在局限性。減少抗生素暴露與新發(fā)耐藥、難辨梭狀芽孢桿菌相關(guān)疾病、抗生素毒性和降低醫療費用有關(guān)。因此，在膿毒癥中充分權衡安全與短療程的數據非常有益。本敘述性綜述用于指導膿毒癥的抗生素療程。證據明顯受到非劣效試驗設計和許多試驗中排除危重病人的限制。膿毒癥抗菌短療程的潛在挑戰包括病源控制不充分、多重耐藥菌，以及抗菌素不足易致藥代動(dòng)力學(xué)改變。需要專(zhuān)門(mén)針對膿毒癥傾向患者進(jìn)行額外研究，幫助指導在保持臨床療效的同時(shí)，安全減少抗菌藥物暴露。
過(guò)去30年，膿毒癥死亡率顯著(zhù)下降，主要是由于早期識別和標準化管理方法的改進(jìn)。雖然膿毒癥的一些管理策略，如液體復蘇、連續實(shí)驗室監測和皮質(zhì)類(lèi)固醇的細微差別仍在爭論中，但及時(shí)開(kāi)始合適的抗生素治療仍是膿毒癥治療成功的一個(gè)毋庸置疑的標志。無(wú)數研究強調，膿毒癥經(jīng)驗性選擇適當的(體外活性的) 抗生素和早期應用抗生素的價(jià)值，特別是膿毒癥休克，甚至把早期使用抗生素納入國家質(zhì)量指標，用以評價(jià)醫院政績(jì)。然而，指南關(guān)于膿毒癥最佳療程的意見(jiàn)非常有限。目前的“拯救膿毒癥運動(dòng)”(SSC)指南提出了一個(gè)一般性建議，即7-10d的抗生素覆蓋,可能足以治療與膿毒癥和膿毒性休克相關(guān)的多數嚴重感染，盡管在某些情況下(如未引流的感染病灶、金黃色葡萄球菌菌血癥和中性粒細胞減少癥)這一療程可能會(huì )延長(cháng)，其他情況下(如腎盂腎炎和自發(fā)性細菌性腹膜炎)可能會(huì )縮短。認為該建議是弱推薦，證據質(zhì)量不高，特別是來(lái)自治療試驗(主要是肺炎，腹腔內感染和尿路感染)的數據，這些試驗對膿毒癥和感染性休克患者的代表性有限。原則上，膿毒癥最佳抗生素療程應該是將臨床療效最大化的同時(shí)，將抗生素相關(guān)風(fēng)險降至最低，如毒性、艱難梭狀芽胞桿菌相關(guān)疾病、耐藥性的出現以及醫療成本。源于宿主和病原體的許多特定因素影響膿毒癥抗生素療程，從健康人群中推斷可能過(guò)于簡(jiǎn)單化。值得注意的是，很少有研究調查危重人群抗生素治療的最佳療程。事實(shí)上，即使是過(guò)去20年中，具有膿毒癥治療里程碑意義的膿毒癥試驗，也沒(méi)有報告任何特定的抗生素方案、持續時(shí)間或培養陽(yáng)性膿毒癥人群中微生物治愈的證據。因此，膿毒癥和嚴重感染的常規抗生素治療期限，仍然存在千差萬(wàn)別也就不足為奇了。最近對膿毒癥眾包型應用程序的衛生保健專(zhuān)業(yè)用戶(hù)調查顯示，靜脈抗生素平均療程>10d占17%，7-10d占40%，5-7d占27%，3-5d占13%。
膿毒癥死亡風(fēng)險很大，誤差范圍很小。直到最近，床旁研究人員對較長(cháng)療程的治療一直相對自信，可能是因為它可能為病情較重的患者提供錯誤的安全感。然而，最近幾年發(fā)生了典范式變化，抗生素管理的重要性和必要性，在不同的提供者和學(xué)科中都得到了良好認識。在一項對7118名嚴重膿毒癥或膿毒性休克患者的回顧性隊列研究中，Teshome等人報告稱(chēng)，抗銅綠假單胞菌β-內酰胺類(lèi)暴露每增加一天，重新產(chǎn)生耐藥性的風(fēng)險就會(huì )增加4%，這突出了努力確定和實(shí)施最小必要療程的重要性，即使是膿毒癥。此外，來(lái)自Rhee等人的最新數據表明，在使用足夠經(jīng)驗性抗生素治療經(jīng)培養證實(shí)的膿毒癥時(shí)，使用超廣譜抗生素治療與死亡幾率增加20%相關(guān)，抗銅綠假單胞菌β-內酰胺和碳青霉烯類(lèi)中位治療時(shí)間均為4(2-6)d。鑒于目前的證據尚不足以進(jìn)行系統性綜述，以尋求膿毒癥抗生素治療的最佳療程，我們改為對現有文獻進(jìn)行敘述性綜述，著(zhù)重關(guān)注最佳療程，而非抗菌藥物選擇，用于指導當前膿毒癥抗生素治療實(shí)踐。
療程越短越好?
決定膿毒癥和嚴重感染最佳療程的第一步，是了解我們日常治療標準的出處?，F代抗生素處方慣例很大程度上是基于專(zhuān)家意見(jiàn)，并在一定程度上受到從結核病治療歷史教訓的影響。對于后者，成功與療程直接相關(guān)，劑量不當或單一治療可能會(huì )出現耐藥性。對膀胱炎患者的早期研究指出，與多日治療相比，單次劑量治療不是最理想的，從而確定最嚴重的感染可能至少需要多日的抗生素治療。急性細菌感染的治療方案演變?yōu)榀煶萄娱L(cháng)，其理論基礎是減少復發(fā)和感染未得到充分治療會(huì )出現耐藥性。然而，這種演變基于一個(gè)薄弱的證據基礎(小規模研究，異質(zhì)性人群，主觀(guān)判斷臨床反應)，并且經(jīng)常是任意的，特別傾向于7d的增量。這導致以前的指南多次推薦迭加療程，如社區獲得性肺炎1-2周，腎盂腎炎2周，菌血癥3-4周。
近年來(lái)，許多感染綜合征的抗生素治療持續時(shí)間不斷縮短，包括肺炎(社區獲得性和醫院感染)、膀胱炎、復雜性尿路感染、腹腔感染、急性細菌性鼻竇炎、蜂窩組織炎和軟組織感染、感染性關(guān)節炎和慢性骨髓炎。
實(shí)際上，在“越短越好”的文獻中，現有幾個(gè)例子說(shuō)明每種疾病的治療時(shí)間縮短的情況，這在過(guò)去十年中已發(fā)生了重大變化。這些數據呈現了一致的主題，即以更短的抗生素療程和更少的不良事件保持治療效果。下面是幾項對抗生素治療期限更短的范式轉變，做出重大貢獻的研究。鑒于觀(guān)察性研究偏向于那些早期停藥的患者獲得更好的結果，我們將這項綜述的重點(diǎn)主要限制在臨床試驗上，而不是觀(guān)察性研究上。
@呼吸機相關(guān)性肺炎(VAP)：2003年，Chastre等人發(fā)表了一項里程碑式的試驗，證明對VAP進(jìn)行8d的抗生素治療，對于除非發(fā)酵革蘭陰性桿菌(包括銅綠假單胞菌)外的所有生物，其28d死亡率和感染復發(fā)率均不劣于15d療程。
@社區獲得性肺炎(CAP): Dunbar等人證實(shí)了短療程、高劑量左氧氟沙星(750 mg，5d)與低劑量長(cháng)療程(500mg，10d)的臨床效果，以及干預組癥狀和體溫的改善情況。緊隨其后又出現其他幾種研究方案。2016年針對CAP成年住院患者的一項研究中，Uranga等人發(fā)現，無(wú)論10天和30天的臨床治愈、CAP癥狀改善情況，還是30天死亡率，由醫生決定的5天短療程都不比長(cháng)療程差，還發(fā)現短療程組30天內再次住院次數較少。目前的CAP診斷和治療指南已經(jīng)將這些數據納入對所有患者5天抗生素療程的建議中，前提是臨床癥狀有所改善，且非銅綠假單胞菌或耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染，否則建議7天療程。
@復雜性尿路感染(CUTI)：2008年一項對急性腎盂腎炎或復雜性尿路感染患者的研究中，在微生物根除和臨床成功率方面，大劑量左氧氟沙星5天療程不遜于環(huán)丙沙星10天療程。隨后，在一項針對婦女社區獲得性腎盂腎炎的研究中，環(huán)丙沙星7天療程，臨床和微生物療效指標均不亞于14天療程，更長(cháng)療程的治療與更多的口腔念珠菌病相關(guān)。
@中性粒細胞減少性發(fā)熱: 2017年一項針對診斷感染但缺乏微生物學(xué)的高危中性粒細胞減少性發(fā)熱患者的研究中，干預組無(wú)發(fā)熱72小時(shí)后安全停止經(jīng)驗性抗菌治療，對照組持續經(jīng)驗性抗菌治療，直到無(wú)發(fā)熱和中性粒細胞減少緩解達72小時(shí)。干預組的無(wú)抗生素天數顯著(zhù)增加，兩組之間平均發(fā)熱天數和全因死亡率沒(méi)有差異。
@血流感染(BSI): 最近一項關(guān)于因革蘭陰性菌血流感染住院，在第7天仍存活且臨床穩定患者的研究中，就90天死亡率、臨床失敗或住院時(shí)間的綜合觀(guān)察終點(diǎn)而言，7天抗生素療程不遜于14天。即使在像金黃色葡萄球菌菌血癥這樣的高度病態(tài)感染中，推薦治療的周數也是連續減少的。金黃色葡萄球菌菌血癥歷來(lái)接受標準的4-6周靜脈治療，但某個(gè)“非復雜”金黃色葡萄球菌菌血癥感染亞組的研究結果出現后，2-4周的治療療程開(kāi)始為人所接受?，F在，一項評估單純金黃色葡萄球菌菌血癥僅治療7天的試驗正在進(jìn)行中。在另一種方法中，Holland等人最近發(fā)表了一種成功的方法，對臨床上不同的葡萄球菌BSI的治療持續時(shí)間進(jìn)行協(xié)議化。這種方法在不增加感染相關(guān)不良事件的情況下，臨床成功率未下降，抗生素中位使用時(shí)間減少了29%。應該指出，這項試驗同時(shí)納入了金黃色葡萄球菌和凝固酶陰性葡萄球菌感染，兩種感染的臨床結局非常不同，而且這項研究沒(méi)有足夠的力量對個(gè)別亞組進(jìn)行充分研究。此外，本方案方法學(xué)所基于的數據往往是低質(zhì)量證據，因為在BSI中測試抗生素治療持續時(shí)間的隨機試驗的可用性有限。盡管存在這些限制，此方法在管理策略仍提供了另一個(gè)潛在工具。
@腹腔內感染(IAIs)：
2015年Stop-IT試驗對IAIs的管理實(shí)踐產(chǎn)生了重大影響。接受感染源控制干預的IAI患者被隨機分配在感染源控制后4天(干預組)或全身炎癥反應癥狀緩解后2天接受抗生素治療，結果中位數為8天(IQR，5-10)。在死亡率、手術(shù)部位感染或IAI復發(fā)的主要綜合終點(diǎn)方面沒(méi)有差異，但干預組治療持續時(shí)間明顯縮短，無(wú)抗生素時(shí)間更長(cháng)。值得注意的是，這一人群平均年齡為52歲， APACHE II評分(急性生理學(xué)+年齡積分+慢性健康積分) 平均為10.1(預計死亡率約為10%)，與普通腹腔膿毒癥住院患者相比相對更低。
@急性細菌性皮膚和軟組織感染(ABSSTI)：ESTABLISH研究調查了泰地唑胺在A(yíng)BSSTIs中的使用情況。在這兩項研究中，6天的特地唑胺(口服或靜脈給藥)的臨床療效不低于10天的利奈唑胺。
@急性細菌性骨髓炎：Bernard等人將1年臨床治愈作為主要觀(guān)察終點(diǎn)，證明了6周與12周抗生素的療效相當。然而，對于年齡超過(guò)75歲、非金黃色葡萄球菌感染、免疫抑制、糖尿病和存在神經(jīng)體征、膿腫或心內膜炎的亞組分析，非劣效性界限并未達到。
盡管有這些令人興奮的結果，但必須注意，許多數據都來(lái)自非劣性研究，并且具有廣泛的排除標準，這些標準往往將最終研究人群限制在那些患有較輕微急性疾病和較少潛在高危疾病的人。雖然非劣效試驗設計可能是在特定情況下研究新抗生素持續時(shí)間的合理方法，但它有重要局限性。用于確定標準治療或主動(dòng)控制(相對于安慰劑)效果大小的歷史試驗數據依賴(lài)于“恒定性”假設。然而，歷史數據可能無(wú)法反映患者復雜性和治療實(shí)踐的現狀。此外，新療法與主觀(guān)對照相比的非劣性，并不一定證實(shí)新療法優(yōu)于安慰劑。不幸的是，非劣性試驗的樣本量，經(jīng)常受到任意界定的臨床重要性和試驗贊助商預算的影響。
重要的是，大多數抗生素治療持續時(shí)間研究要么專(zhuān)門(mén)排除了膿毒癥或ICU入院患者，要么沒(méi)有提供人口統計學(xué)信息，如膿毒癥診斷頻次、血管加壓劑或通氣支持，或疾病嚴重程度評分。因此，通過(guò)將納入標準限制在病情嚴重程度較低的患者群體中，死亡率或嚴重并發(fā)癥的事件發(fā)生率降低，試驗可能偏向非劣性，特別是在預先指定范圍很寬泛的情況下。限制這些數據適用性的其他常見(jiàn)排除標準包括腎功能障礙、免疫損害情況和最近抗生素的使用，這些在現實(shí)世界危重人群中都是相對常見(jiàn)的。
是否可以將器官特異性感染治療持續時(shí)間推測到膿毒癥中？
值得注意的是，關(guān)于膿毒癥抗生素治療持續時(shí)間的試驗很少。如前所述，形成當前膿毒癥治療具有里程碑意義的膿毒癥試驗均未報告任何特定的抗生素方案、持續時(shí)間或微生物學(xué)數據。PROWESS和PROWESS-SHOCK方案沒(méi)有要求任何包括抗生素在內的重癥監護管理的標準方法，也沒(méi)有提供有關(guān)抗生素處方的頻次、類(lèi)別或持續時(shí)間的數據。后來(lái)，ACCESS和ProCESS試驗僅報告 “合理使用抗生素”的比例較高，而ARISE報告說(shuō)，在實(shí)驗組和對照組中，抗生素使用的中位時(shí)間分別為70分鐘和67分鐘。此外，在評估器官特異性感染(如肺炎和尿路感染)的抗生素治療最佳持續時(shí)間的試驗中，危重患者的比例偏低。在缺乏真正有代表性數據的情況下，我們必須問(wèn)自己兩個(gè)問(wèn)題: 病情較重的患者真的需要更長(cháng)的抗生素療程嗎？將感染患者的研究結果推廣到膿毒癥患者是否合理？對于膿毒癥的定義，感染是必要的，但不充分。由于膿毒癥器官功能障礙的復雜性，觀(guān)察到的發(fā)病率與微生物負荷不存在線(xiàn)性關(guān)系，最佳的抗菌治療并不能完全降低死亡風(fēng)險。不幸的是，專(zhuān)門(mén)針對危重病人或極可能出現全身嚴重感染癥狀患者的研究相對較少。一個(gè)例子是前面提到的Chastre等人對VAP抗生素持續時(shí)間的研究，納入標準要求ICU入院和機械通氣至少48小時(shí)，大約三分之一的患者接受了血管加壓藥支持。作者發(fā)現，在全因死亡率和感染復發(fā)方面，抗生素使用8天效果不遜于15天，這極大地改變了治療指南。但這里還應該注意，排除標準包括簡(jiǎn)化急性生理學(xué)評分(SAPS II)大于65(這與大約75%的死亡率相關(guān))，以及免疫受損的情況，如中性粒細胞減少癥、艾滋病和免疫抑制劑或長(cháng)期皮質(zhì)類(lèi)固醇治療。Yahav等對無(wú)并發(fā)癥的革蘭陰性菌血癥住院患者接受抗生素治療7天和14天進(jìn)行了一項開(kāi)放性非劣效性研究，達到了非劣效性界限；然而，兩組的平均基線(xiàn)SOFA評分均低于革蘭陰性BSI的預期。此外，為了在第7天進(jìn)行隨機分組，本研究患者必須臨床穩定，因此當時(shí)沒(méi)有患者處于休克或機械通氣狀態(tài)，并且在報告時(shí)也沒(méi)有這些頻次的報告。更具體地說(shuō)，對于危重患者，Daneman等人發(fā)表了一項針對APACHE II評分中位數高(22；IQR，18-26)和使用血管加壓藥 (52%)的ICU菌血癥患者的試點(diǎn)研究，證明可行性和對研究方案的依從性均良好。我們急切等待著(zhù)他們的完全隨機對照試驗結果，該試驗用于對比菌血癥休克的7天與14天療程的非劣效性結果，主要觀(guān)察指標是90天死亡率，以及其中幾個(gè)次要指標。
從邏輯上講，在培養結果出來(lái)時(shí)臨床穩定的膿毒癥患者，與那些仍不穩定的患者相比，盡早停用抗生素似乎更安全。然而，鑒于迄今為止關(guān)于這一主題的危重患者的有限數據，在常規接受短程抗生素之前，有幾個(gè)重要因素需要考慮，甚至對于臨床穩定的膿毒癥患者也是如此。下面將對其中一些進(jìn)行研究。
病情嚴重程度
在多個(gè)治療指南中，疾病嚴重程度用作指導初始經(jīng)驗性抗生素選擇和時(shí)機的工具，而最終療程的推薦則基于微生物培養和所涉及的主要器官系統。然而，在臨床實(shí)踐中，在選擇最終持續時(shí)間之前，通常允許患者表現出臨床改善的跡象，這本身就容易導致更嚴重的疾病，給予更長(cháng)的治療時(shí)間。2019年CAP指南關(guān)于持續時(shí)間的建議指出，大多數患者應接受至少5天的治療，只有在患者達到臨床穩定性時(shí)才考慮停藥。但是，作者承認深部感染并發(fā)的肺炎，以及指南未涵蓋的非常見(jiàn)微生物（例如伯克霍爾德菌，結核分枝桿菌和地方性真菌）的療程較長(cháng)。有趣的是，Aliberti等人評估了2005年的建議(類(lèi)似于上述建議)是否被治療醫生用于根據疾病嚴重程度或臨床反應調整治療持續時(shí)間，治療持續時(shí)間為11±4.7天，其中42％的患者接受10-14天療程。重要的是，達到臨床穩定的時(shí)間與總治療時(shí)間無(wú)關(guān)，但與靜脈治療的持續時(shí)間有關(guān)。這可能與病情較重的患者住院時(shí)間更長(cháng)有關(guān)，在此期間，默認的給藥途徑通常是靜脈注射。有趣的是，雖然病情嚴重程度評分與治療時(shí)間無(wú)關(guān)，但替代標記物包括入院ICU、低血壓和酸血癥與明顯較長(cháng)的治療時(shí)間相關(guān)。在最近對腸桿菌科菌血癥患者進(jìn)行的一項觀(guān)察性研究中也發(fā)現，較早過(guò)渡到口服降階梯治療是安全的，這些患者在第5天就達到了臨床穩定。因此，疾病的嚴重程度和所需的治療時(shí)間之間沒(méi)有明確的聯(lián)系，但提供者似乎對病情較輕的患者更早過(guò)渡到口服治療更有信心。
感染源控制——顯性和隱性
長(cháng)期以來(lái)，控制膿毒癥病灶源頭是膿毒癥非抗菌治療的關(guān)鍵干預措施，通常指的是引流感染液、清除感染組織、移除感染裝置或外部材料、糾正易受微生物污染的解剖異常，或減少抗菌藥物暴露。從宏觀(guān)上講，這些措施可減輕微生物載荷并促進(jìn)抗生素滲透到隱蔽部位，否則這些部位可作為持續感染和獲得耐藥性的貯存庫。在SSC指南中控制感染源作為最佳實(shí)踐聲明，強調在醫學(xué)和邏輯可行的情況下盡早實(shí)施。無(wú)法控制已知的感染源是延長(cháng)治療持續時(shí)間的公認指征，事實(shí)上，幾乎所有縮短治療期限的試驗，都明確排除了感染源不受控制或需要積極引流的患者。
擴展傳統的感染源控制概念，現在有證據表明，膿毒癥的免疫環(huán)境導致免疫失調狀態(tài)，其特征是無(wú)法清除膿毒癥病灶，以及廣泛的淋巴細胞凋亡，炎性細胞因子的產(chǎn)生減少，以及對繼發(fā)感染的易感性增加。一項對ICU235名膿毒癥或感染性休克患者的尸檢研究顯示，近80%的受試者有未解決的膿毒癥病灶。這表明，即使是表現為感染源明顯控制的患者，也可能存在隱匿性病灶。這一發(fā)現的確切臨床影響尚不清楚，但可能對長(cháng)期危重、高齡，以及與感染風(fēng)險增加相關(guān)的合并病(如糖尿病)患者最為顯著(zhù)，并進(jìn)一步質(zhì)疑我們從對健康患者的研究中推斷最佳抗生素持續時(shí)間的能力。這種膿毒癥誘導的免疫抑制的額外證據，包括在其他免疫功能正常的患者中巨細胞病毒的高再激活率，以及具有較低毒性生物體的繼發(fā)感染。過(guò)去十年，已經(jīng)發(fā)表了許多膿毒癥患者詳細免疫表型的觀(guān)察性研究，但這些研究尚未與治療結果相關(guān)。由于該領(lǐng)域的臨床數據缺乏，尚不清楚膿毒癥的相對免疫抑制，是否會(huì )影響抗生素療程縮短后的效果，但在獲得更多證據之前，在決定何時(shí)停用抗生素時(shí)，這是一個(gè)值得考慮的宿主因素。
微生物特征
假單胞菌屬，尤其是銅綠假單胞菌，一直是難治病原體。很大程度上是由于許多內在和獲得性耐藥機制，以及對高危宿主的偏好，這可能會(huì )使根除變得非常困難。的確，銅綠假單胞菌感染與相當大的死亡風(fēng)險相關(guān)，與其他生物體相比，當面臨這些感染時(shí)，臨床決策常常會(huì )發(fā)生變化。例如，在Chastre等人進(jìn)行的具有里程碑意義的試驗(之前已經(jīng)討論過(guò))之后，大多數患者的VAP標準治療時(shí)間從2周減少到僅8天。然而，由于非發(fā)酵革蘭陰性桿菌(主要是銅綠假單胞菌)的高復發(fā)率，多年來(lái)一些臨床醫生并沒(méi)有減少銅綠假單胞菌感染的治療時(shí)間。然而，應該指出的是，兩組之間死亡率并沒(méi)有差別，隨后幾項研究也未重現這一結果，導致2016年IDSA關(guān)于醫院獲得性肺炎和VAP管理的指南建議所有患者都進(jìn)行7天療程，而不考慮微生物結果。事實(shí)上，必須權衡感染復發(fā)的可能性和抗生素暴露帶來(lái)的耐藥性，因此一些人推崇敏感的微生物給予短療程方案，出現多藥耐藥時(shí)傾向于長(cháng)療程。
由于潛在耐藥性和侵襲性特點(diǎn)，金黃色葡萄球菌感染比較復雜，血管內和遠處并發(fā)癥的發(fā)生率很高，如心內膜炎、膿腫和椎體骨髓炎。雖然現在已經(jīng)確定一組“非復雜”金葡菌菌血癥患者(沒(méi)有心內膜炎或轉移的證據，沒(méi)有假肢，細菌迅速清除和退熱)，可以用較短療程來(lái)治療，但這種感染的并發(fā)癥發(fā)生率仍然很高，需要努力防止治療不足、復發(fā)和發(fā)病。像銅綠假單胞菌和金葡菌一樣，許多病原體如不動(dòng)桿菌屬、嗜單胞菌屬、腸桿菌科，甚至酵母念珠菌，由于它們易于形成生物膜和繼發(fā)感染部位定植，誘導抗生素耐藥并影響根除，帶來(lái)臨床挑戰。對于由難治性革蘭陰性耐藥菌(即對所有一線(xiàn)高效、低毒抗生素，β-內酰胺類(lèi)[包括碳青霉烯類(lèi)]和氟喹諾酮類(lèi)耐藥)導致的膿毒癥，需要使用二線(xiàn)和三線(xiàn)藥物，如多粘菌素、氨基糖苷類(lèi)和替加環(huán)素，或尚未專(zhuān)門(mén)用于治療膿毒癥的較新藥物，如頭孢他啶/阿維巴坦。對于此類(lèi)感染最佳療程的指導意見(jiàn)有限，難治性耐藥是不良預后指標。因此，目前多數醫生都錯誤地選擇了較長(cháng)療程來(lái)治療這些感染。此外，考慮到高度耐藥病原體感染的復雜性，需要詳細考慮所有宿主、病原體、感染源，臨床反應趨勢以及與治療相關(guān)因素，以便為這些復雜感染確定合適的療程。
藥代動(dòng)力學(xué)/藥效動(dòng)力學(xué)問(wèn)題
成功制定膿毒癥抗菌療程，不僅取決于藥物對病原體的體外活性和感染源的充分控制，還取決于藥代動(dòng)力學(xué)/藥效動(dòng)力學(xué)特性，如提供合適和可靠劑量，在血液和其他受累感染部位產(chǎn)生治療性藥物水平。不幸的是，在危重人群中，有許多相互競爭的因素可能會(huì )影響有效劑量，包括腎臟血流量增加或減少，器官功能障礙(特別是腎臟和肝臟)，分布容積的變化，以及機械支持裝置的啟動(dòng)，如連續性腎臟替代治療或體外膜氧合。盡管傳統上認為抗生素殺菌性能是成功治療嚴重感染的重要因素，但最近對56項試驗的薈萃分析表明，與抑菌劑相比，殺菌可能沒(méi)有內在優(yōu)勢，藥物劑量和其他藥代動(dòng)力學(xué)/藥效動(dòng)力學(xué)特性可能是更重要的療效驅動(dòng)因素。由于這些原因和許多其他原因，在為膿毒癥病人設計有效的抗菌方案時(shí)，重癥醫學(xué)藥劑師是一個(gè)重要資源。
并非所有膿毒癥都一樣——特定人群特殊考慮
中性粒細胞減少性膿毒癥
過(guò)去幾十年，免疫功能低下疾病的發(fā)病率和表型都有所增加，并且可能會(huì )增加各種典型或機會(huì )性感染相關(guān)膿毒癥風(fēng)險，這可能需要特殊治療策略。然而，中性粒細胞減少尤其增加了嚴重急性感染和膿毒癥的易感性，并顯著(zhù)增加了發(fā)病率和死亡風(fēng)險。大約一半的中性粒細胞減少性發(fā)熱可能并發(fā)膿毒癥或感染性休克，伴隨而來(lái)的死亡率為35%至50%。根據美國傳染病學(xué)會(huì )中性粒細胞減少性發(fā)熱指南，對于有臨床或微生物學(xué)證據感染的患者，應至少給予合適的抗生素治療，直到中性粒細胞減少癥(中性粒細胞絕對數>500個(gè)/mm3)消失，或在臨床需要時(shí)給予更長(cháng)療程。在某些情況下，如果中性粒細胞減少癥解決之前已經(jīng)完成了合適的治療過(guò)程，患者可以恢復口服預防直到骨髓功能恢復。他們沒(méi)有根據疾病的嚴重程度對抗菌療法的持續時(shí)間提出具體建議。有趣的是，Aguilar-Guisado等人的2017年研究挑戰了中性粒細胞減少癥持續使用抗菌藥物直至中性粒細胞恢復的教條。在無(wú)感染微生物學(xué)診斷的中性粒細胞減少性發(fā)熱患者中，無(wú)發(fā)熱72小時(shí)后停用經(jīng)驗性抗生素，對平均發(fā)熱天數或全因死亡率沒(méi)有影響。然而，應該注意的是，納入人群是醫院病房的患者，不包括感染性休克，也沒(méi)有報告有多少患者符合膿毒癥標準。由于高度耐藥的革蘭陰性菌、霉菌感染或血管內定植，中性粒細胞減少性膿毒癥最有可能推薦延長(cháng)療程。
培養陰性膿毒癥
培養陰性的膿毒癥在抗菌藥物管理方面提出了一些自己獨特的問(wèn)題。首先，我們強調，很大一部分(1項研究中有17%)臨床初步診斷為膿毒癥的患者，其病原體沒(méi)有最終確定，隨后發(fā)現患有 “模擬型”膿毒癥(疾病的另一種非感染性原因)，不需要抗生素治療。由于我們的討論僅限于真正培養陰性的膿毒癥患者（由于既往抗生素、低培養敏感性、條件苛刻微生物、缺乏可用的分子診斷檢測等），多項研究已證明約有三分之一的膿毒癥培養陰性。根據最近對全國膿毒癥發(fā)病率的估計，這可能導致每年超過(guò)50萬(wàn)病例，意味著(zhù)在培養陰性膿毒癥中及早停止使用抗生素，可能會(huì )極大地降低患者和人群水平的抗生素壓力。然而，在這些患者中確定合適的抗菌藥物管理方法是一個(gè)挑戰。如果沒(méi)有可以指導治療的微生物，治療過(guò)程往往仍然很寬泛，而且沒(méi)有明確停止治療的指導意見(jiàn)。Kethireddy等人最近進(jìn)行的一項大型多中心回顧性隊列研究報告稱(chēng)，培養陽(yáng)性與陰性膿毒癥具有相似的存活率，取決于是否及時(shí)給予適當的抗生素。然而，作者們沒(méi)有報告處方抗生素治療的平均持續時(shí)間或經(jīng)驗性治療的降級頻次。在一項單獨的單中心回顧性研究中，Lockhart等人調查了培養陰性膿毒癥幸存者接受抗生素治療的持續時(shí)間，分為≤3天、4-7天和>7天。更嚴重疾病(通過(guò)APACHE II評分、查爾森合并癥指數和機械通氣支持來(lái)衡量)與治療時(shí)間延長(cháng)有關(guān)。特定感染部位(肺炎、尿路、關(guān)節腔和中樞神經(jīng)系統)與持續時(shí)間較長(cháng)相關(guān)，而未知或未記錄的感染部位與持續時(shí)間較短相關(guān)。這些數據支持在培養陰性膿毒癥中，以器官系統為基礎的抗生素療程方案。SSC指南沒(méi)有為培養陰性膿毒癥的治療提供明確關(guān)于持續時(shí)間的具體建議。然而，對宿主和疾病特征以及發(fā)熱、血管加壓藥依賴(lài)、生物標記物等的密切觀(guān)察，可能會(huì )指導患者是否可以合理地接受持續時(shí)間短于標準的治療，盡管不是基于證據的、針對所有膿毒癥患者的7-10天的推薦治療。
更窄還是更短—降階梯試驗的教訓
如果關(guān)于縮短治療時(shí)間的數據不足以解決危重人群?jiǎn)?wèn)題，抗菌藥物降級可能是減少與長(cháng)期廣譜抗生素使用相關(guān)副作用的另一種策略。SSC指南支持在患者病情改善和/或培養結果可用時(shí)，對最初開(kāi)出多種藥物(即聯(lián)合治療)的患者進(jìn)行降階梯，并建議對所有膿毒性患者每天評估降級抗生素的可能性。為了評估這種做法背后的證據，Tabah等人發(fā)表了一篇專(zhuān)門(mén)針對ICU膿毒癥患者的抗菌藥降級的系統綜述和薈萃分析。雖然在納入的14項研究中，降階梯定義各不相同，但所有研究都描述了覆蓋范圍的縮小。13項研究減少了抗菌藥物的數量，4項研究包括縮短治療時(shí)間。培養數據證明，疾病基線(xiàn)嚴重程度較低，以及臨床改善增加了降階梯事件。值得注意的是，在幾項研究中，多重耐藥菌感染顯著(zhù)降低了降階梯的可能性，多種微生物感染和具有未確診病原體的感染也是如此(如IAI)。同樣，Salahuddin及其同事的前瞻性隊列研究發(fā)現，SAPS II評分、血液惡性腫瘤和分離多重耐藥微生物可預測降級失敗。14項研究均未報告因降級而使生存率惡化，并且在匯總死亡率分析中提供了降級的保護作用（RR值0.68；95％置信區間，0.52–0.88），中等程度異質(zhì)性（I2 = 44％）。有趣的是，盡管1項研究確實(shí)報告了降階梯相關(guān)抗銅綠假單胞β-內酰胺類(lèi)和抗革蘭陽(yáng)性菌廣譜抗生素的使用天數減少，但降階梯與治療持續時(shí)間縮短無(wú)關(guān)。事實(shí)上，最近發(fā)表的一份歐洲立場(chǎng)聲明，討論了關(guān)于降階梯和治療持續時(shí)間相互矛盾的數據，解釋上的困難很大程度上來(lái)自觀(guān)察性研究設計的優(yōu)勢(這種設計傾向于將降階梯傾向于更好的結果，因為它往往發(fā)生在已經(jīng)好轉的患者身上)，以及研究人員使用的降階梯的可變定義。根據目前數據，似乎應該分別評估降階梯和持續時(shí)間，因為它們在抗菌管理工作中可能具有重疊但獨特的作用。
基于生物標志物的抗菌治療指南
降鈣素原是目前研究最廣泛的用于細菌感染診斷和抗生素治療指導的生物標志物。降鈣素原是一種短暫的激素(降鈣素的前身)，由與細菌感染相關(guān)的炎性細胞因子迅速誘導。降鈣素原的短半衰期及其動(dòng)力學(xué)與刺激強度的相關(guān)性，是任何候選生物標志物的理想特性，可用于指導膿毒癥患者抗生素治療的開(kāi)始和持續時(shí)間。關(guān)于這個(gè)主題的全面討論，可以在Gilbert等人在本期副刊文章中找到，但我們將突出幾個(gè)關(guān)于抗菌素持續時(shí)間的要點(diǎn)?，F在已經(jīng)在ICU人群中進(jìn)行了幾個(gè)大型的多中心試驗：降鈣素原減少急性疾病患者的抗生素治療(PRORATA)，降鈣素原引導ICU患者的抗生素理性決策(ProGUARD)，以及在降鈣素原指導研究(SAPS)上停用抗生素。在對這3個(gè)試驗和其他7個(gè)試驗的薈萃分析中，降鈣素原指導的患者與對照組相比抗生素療程較短，對死亡率或ICU住院時(shí)間沒(méi)有不良影響。然而，最近對16項隨機對照試驗的薈萃分析報告稱(chēng)，在危重患者中，降鈣素原指導抗生素停用策略，具有高偏倚風(fēng)險，低確定性證據，這種結果主要來(lái)自無(wú)高依從性方案的研究，以及降鈣素原和C反應蛋白聯(lián)合分析的研究。SSC指南將使用降鈣素原縮短膿毒癥抗生素持續時(shí)間，列為較弱的建議，風(fēng)險-效益分布不確定，限制了目前在美國醫院和供應商中作為膿毒癥抗生素停用的依據。
結 論
關(guān)于膿毒癥最佳抗菌治療策略的證據明顯缺乏，因此盡管抗生素重要性已被普遍接受，但指南建議仍模糊不清。不幸的是，回顧性和觀(guān)察性研究在準確記錄膿毒癥的抗菌藥治療全過(guò)程方面的能力受到很大限制(如門(mén)診靜脈注射抗生素，轉移到亞急性康復中心完成治療，以及降級為口服方案)，導致數據鏈不完整。有一些正在進(jìn)行的試驗，研究了與膿毒癥相關(guān)的一些臨床綜合征的治療持續時(shí)間，但對這種異質(zhì)性綜合征的高質(zhì)量研究仍難以進(jìn)行。膿毒癥的最佳抗菌持續時(shí)間可能仍然是通過(guò)重癥監護室醫生、傳染病專(zhuān)家和其他多學(xué)科人員之間的密切合作來(lái)確定，以便權衡本綜述中涉及的許多因素的相對貢獻。許多關(guān)于嚴重感染和膿毒癥的研究表明，感染疾病會(huì )診可以改善患者的預后，應該鼓勵這種做法。雖然我們不能為膿毒癥的抗生素治療時(shí)間提供具體的數據驅動(dòng)建議，但我們希望這篇敘述性綜述將為進(jìn)行隨機對照試驗提供行動(dòng)呼吁，以具體解決在培養陽(yáng)性和陰性膿毒癥中治療多長(cháng)時(shí)間的問(wèn)題。
聯(lián)系客服
