国产成人午夜福利高清在线观看_ 嚴重院內感染的抗感染治療策略（下篇）：抗生素的恰當選擇與優(yōu)化

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膿毒癥是導致重癥患者死亡的重要原因，早期正確識別并及時(shí)給予經(jīng)驗性抗感染治療是改善患者預后的重要措施。

據統計，全球每年膿毒癥患者數超過(guò)1900萬(wàn)，其中有600萬(wàn)患者死亡，病死率超過(guò)1/4。而存活患者中，還有約300萬(wàn)人存在著(zhù)不同程度的認知功能障礙。

既然膿毒癥如此常見(jiàn)且兇險，那么臨床中我們應該如何識別此類(lèi)患者并對其進(jìn)行正確的診斷和治療呢？2021年11月，Josep Mensa等在Revista Espa?ola de Quimioterapia雜志發(fā)表綜述文章“Recommendations for antibiotic selection for severe nosocomial infections”。上篇，我們詳細講解了膿毒癥的早期識別和鑒別診斷。今天，我們將主要討論如何做好膿毒癥患者初始抗感染治療的恰當選擇和優(yōu)化。

抗生素選擇的推薦

▎1.推薦策略

圖1的推薦意見(jiàn)用于滿(mǎn)足以下條件的可疑院內感染患者：

（a）符合膿毒癥或感染性休克標準；

（b）滿(mǎn)足兩條及以上全身炎癥反應綜合征（SIRS）標準，Charlson指數≥4并且降鈣素原（PCT）>10mg/ml或C反應蛋白（CRP）≥200mg/L。若可疑院內感染患者沒(méi)有做出正確的治療選擇，死亡風(fēng)險顯著(zhù)增高。

在決定初始經(jīng)驗性抗生素治療時(shí)，患者情況如下：

（1）感染灶的細菌負荷量預期非常高；

（2）引起感染的病原菌及其敏感性特征未知；

（3）不能明確體表分布容積（Vd）增加的幅度，以及腎小球濾過(guò)率變化的方向；

（4）不確定患者距離不可逆器官損害有多近。預期器官功能儲備極低，如果不接受恰當的治療可能會(huì )迅速惡化。

圖1 嚴重院內獲得性感染的抗生素治療指南

感染部位的細菌負荷量越高，抑制微生物生長(cháng)所需的抗生素濃度就越大，選擇性耐藥突變體的可能性就越大。在可行的情況下，應該盡快采用物理方法來(lái)降低感染細菌負荷量，例如引流、清除梗阻、清創(chuàng )和/或移除感染性的植入物。

需要注意的是，應該及時(shí)糾正引起感染的解剖異常。若感染灶邊界明確且易于處理，則應經(jīng)皮引流，盡量避免因手術(shù)創(chuàng )傷而引起的炎癥反應增加?？傮w而言，內鏡下膽管引流或經(jīng)皮腎造瘺術(shù)優(yōu)于手術(shù)。

在膿毒癥或感染性休克患者中，從診斷到感染灶控制延遲超過(guò)6小時(shí)、12小時(shí)或任何程度的延遲都與死亡率顯著(zhù)增加相關(guān)。在一項包含3663例膿毒癥和感染性休克患者的研究中，感染灶得到有效控制的膿毒癥患者死亡率更低，但感染性的胰腺壞死是個(gè)例外，這類(lèi)患者如果病情穩定，可以推遲手術(shù)，以便充分劃定壞死組織的界限。

以下是初始抗菌藥物策略推薦：

必須盡可能對接近100%的潛在相關(guān)微生物具有活性；
只要可行，方案應該包含β-內酰胺類(lèi)抗菌藥物；
對于膿毒癥患者，應該根據抗菌藥物的藥代/藥效學(xué)（PK/PD）參數，盡快以最佳劑量、輸注時(shí)間和間隔給藥。

對膿毒癥和感染性休克患者進(jìn)行的幾項研究表明，基于病原體的體外敏感性實(shí)驗，19%-30%患者最初的經(jīng)驗性抗菌藥物治療并不合適。同樣，在一項針對菌血癥患者的研究中也發(fā)現，不恰當的經(jīng)驗性治療占24.8%，這些患者大多不符合膿毒癥診斷標準。多重耐藥微生物感染時(shí)，選擇初始抗菌藥物治療的錯誤率較高。正如想象中那樣，當使用廣譜抗生素方案或抗生素組合時(shí)，治療通常是最合適的?？咕幬镏委煵划斉c死亡率顯著(zhù)增加有關(guān)，與接受適當抗菌藥物治療的患者相比，死亡率升高3.8倍或3.4倍。

▎2.抗菌藥物的選擇

通過(guò)對耐藥菌定植或既往感染的患者與無(wú)定植或無(wú)感染患者的對比研究，可以設計量表以對患者感染多重耐藥菌的風(fēng)險進(jìn)行分層。目前已經(jīng)建立了感染產(chǎn)碳青霉烯酶的肺炎克雷伯桿菌、腸桿菌和多重耐藥菌的預測模型?？傮w而言，這些量表的陰性預測值較高（超過(guò)90%），尤其在耐藥微生物普遍存在的環(huán)境下。相比之下，陽(yáng)性預測值則較低（18%-38%）。

在目前可用的β-內酰胺類(lèi)抗菌藥物中，抗菌譜從最寬到最窄，以及考慮到實(shí)現革蘭陰性菌的最佳PK/PD目標，臨床可考慮應用的抗菌藥物包括：頭孢他啶-阿維巴坦、頭孢托洛嗪-他唑巴坦和美羅培南。

頭孢他啶-阿維巴坦對99%的產(chǎn)非B類(lèi)碳青霉烯酶腸桿菌科細菌和94.2%的銅綠假單胞菌有活性。20世紀80年代和90年代，在超廣譜β-內酰胺酶（ESBL）出現之前，頭孢他啶單藥治療被用于中性粒細胞減少伴發(fā)熱患者的經(jīng)驗性治療方案。在幾項對頭孢他啶與亞胺培南或美羅培南的前瞻性隨機研究中，未觀(guān)察到頭孢菌素和碳青霉烯類(lèi)藥物的臨床療效之間有顯著(zhù)差異。

達托霉素、利奈唑胺、替地唑胺或萬(wàn)古霉素可用于對革蘭陽(yáng)性菌感染的治療。藥物選擇取決于感染部位、腎功能以及是否有同時(shí)使用其他腎毒性藥物。目前提供最佳抗菌譜的初始經(jīng)驗性抗生素治療組合方案如下：

（a）頭孢他啶-阿維巴坦+達托霉素，利奈唑胺或萬(wàn)古霉素；

（b）美羅培南+阿米卡星或多黏菌素±達托霉素或利奈唑胺；

（c）頭孢他啶-阿維巴坦+美羅培南，該組合方案可以減少產(chǎn)KPC克雷伯菌的耐藥性選擇，并對克雷伯菌和銅綠假單胞菌具有一定的協(xié)同作用。對于不需要覆蓋耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的患者，這個(gè)方案值得考慮。

如果患者既往有銅綠假單胞菌定植或感染史，或者所在醫療機構多重耐藥銅綠假單胞菌的定植壓力較高，頭孢他啶-阿維巴坦可以替換為頭孢托洛嗪-他唑巴坦。同樣，如果氣道分泌物或者直腸拭子中培養出銅綠假單胞菌，應考慮開(kāi)始頭孢托洛嗪-他唑巴坦治療。

頭孢他啶-阿維巴坦和頭孢噻嗪-他唑巴坦對脆弱桿菌缺乏活性。然而，除腹腔感染外，厭氧微生物的參與通常與感染不相關(guān)，適當的感染灶控制就足夠了。如果需要，也可加用甲硝唑來(lái)治療革蘭陰性厭氧微生物，或者作為替代方案，將達托霉素、利奈唑胺或萬(wàn)古霉素替換為替加環(huán)素，盡管其對脆弱桿菌的活性有限。

達托霉素和利奈唑胺的選擇取決于感染部位。在肺炎或中樞神經(jīng)系統感染時(shí)，利奈唑胺是目前首選。當達托霉素（肺炎）或利奈唑胺（不耐受或血小板減少）不能用時(shí)，應考慮萬(wàn)古霉素，并且可以根據最近的指南，通過(guò)測量血清濃度來(lái)調整劑量。

在某些情況下，有必要針對念珠菌進(jìn)行抗真菌治療。當患者在ICU內接受抗生素治療超過(guò)7天時(shí)，念珠菌感染風(fēng)險明顯增加，如重癥胰腺炎、近期上消化道手術(shù)、存在多部位的念珠菌定植、全腸外營(yíng)養或腎衰竭需要腎臟替代治療。念珠菌評分≥2.5分支持啟動(dòng)經(jīng)驗性抗念珠菌治療。

基于最初使用廣譜抗生素治療的策略存在風(fēng)險，即治療沒(méi)有細菌感染的患者，或使用超出必要范圍的廣譜抗生素。一項在荷蘭2個(gè)ICU內進(jìn)行、包含2579例初始診斷膿毒癥患者的研究中發(fā)現，13%的患者未能證實(shí)存在感染。另一項研究結論也類(lèi)似，以膿毒癥收入急診的患者中，18%患者最后診斷為非感染性疾病。為了達到最高治愈率，必須承擔過(guò)度治療的風(fēng)險。在潛在感染過(guò)程中，越早開(kāi)始治療，這種風(fēng)險越高。

抗菌藥物的不良反應包括可能的毒性、選擇耐藥突變株的風(fēng)險，以及對腸道微生物群的影響，反映在艱難梭菌和腸球菌、多重耐藥革蘭陰性菌和念珠菌的過(guò)度生長(cháng)導致結腸炎的風(fēng)險。β-內酰胺的短療程使用無(wú)明顯毒性，但大劑量應用時(shí)可能存在神經(jīng)毒性，尤其是腎衰竭患者。對腸道微生物菌群的影響主要取決于抗生素暴露時(shí)間，治療72小時(shí)后，這種影響開(kāi)始變得明顯。因此，在開(kāi)始抗菌藥物治療24-36小時(shí)后，建議重新考慮最初的廣譜抗菌藥物療法是否適宜。在ICU膿毒癥和感染性休克患者中進(jìn)行的一項研究發(fā)現，抗菌藥物治療5天內降階梯患者組的死亡率顯著(zhù)降低。如果微生物檢查已經(jīng)確定了致病微生物，應根據藥敏盡快調整抗菌藥物。當然，必須考慮到，在特定位置（腹腔內或婦科感染或某些皮膚和軟組織感染）分離出微生物并不能排除多種微生物感染的可能性。

微生物檢測陰性時(shí)，提示過(guò)度治療的風(fēng)險，半數以上的膿毒癥患者中會(huì )觀(guān)察到這種情況。這種情況下，經(jīng)過(guò)控制感染灶和24-36小時(shí)的經(jīng)驗性廣譜抗菌藥物治療，可預測的情況如下：

（1）細菌負荷顯著(zhù)降低；

（2）雖然仍然無(wú)法確定致病菌，但通過(guò)評估鼻拭子、咽拭子、直腸拭子和氣管抽吸物的結果以及（1-3）-β-D-葡聚糖的測定，可以合理的縮減潛在致病菌清單。由于不存在耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）、產(chǎn)ESBLs或碳青霉烯酶的腸桿菌科細菌、耐藥銅綠假單胞菌，以及較低β-D-葡聚糖值，允許我們縮小抗菌藥物抗菌譜。

（3）血流動(dòng)力學(xué)穩定，器官功能恢復伴隨血壓正?；推渌С质侄涡枨蟮臏p少。在這些情況下，經(jīng)驗性治療可以更多的基于客觀(guān)數據，更重要的是，出現差錯的后果不那么嚴重，因為患者的狀況提供了更大的容錯余地。

新的經(jīng)驗性治療，可能是確定性治療，必須根據在直腸、咽部、鼻拭子或氣管抽吸物中的定植微生物的敏感性進(jìn)行調整。如果分離出對三代頭孢耐藥的腸桿菌科（產(chǎn)ESBLs或頭孢菌素酶），可以使用碳青霉烯類(lèi)或頭孢他啶-阿維巴坦治療。對于耐碳青霉烯的腸桿菌科（通常是產(chǎn)碳青霉烯酶），可以使用頭孢他啶-阿維巴坦，對于產(chǎn)金屬β-內酰胺酶的患者可聯(lián)合使用頭孢他啶-阿維巴坦和氨曲南，或頭孢地爾（如果可及），或多黏菌素作為最后選擇。

如果分離出銅綠假單胞菌，應該根據其藥敏進(jìn)行抗菌藥物選擇，優(yōu)選體外活性最高的β-內酰胺類(lèi)[最低抑菌濃度（MIC）值最低]和耐藥突變選擇風(fēng)險最低的藥物。如果MIC不可用，并且預計細菌負荷量較高（如呼吸道病灶），可以?xún)?yōu)先使用大劑量頭孢噻嗪-他唑巴坦延長(cháng)輸注時(shí)間的方案。如果耐藥腸桿菌科和銅綠假單胞菌均未發(fā)現，可使用三代頭孢菌素（頭孢噻肟或頭孢曲松），無(wú)論何種情況，都不應用阿米卡星和多黏菌素。如果鼻拭子中未發(fā)現MRSA，并且腸球菌感染的風(fēng)險較低或不存在（如皮膚和軟組織感染或呼吸道感染），應當重新考慮是否應用達托霉素、利奈唑胺或萬(wàn)古霉素治療。如果（1-3）-β-D-葡聚糖沒(méi)有升高，則抗真菌治療也應停止。

最后，無(wú)論出于何種原因，如果病原學(xué)培養不可用，應該基于以下幾點(diǎn)進(jìn)行抗菌藥物降階梯或選擇確定的經(jīng)驗性抗生素治療：（1）既往定植或感染史；（2）過(guò)去3個(gè)月內接受抗菌藥物治療，以及來(lái)自住院期間的定植壓力。一項在內科ICU進(jìn)行的前瞻性研究發(fā)現，銅綠假單胞菌的定植壓力（定植患者數/病房患者數）超過(guò)0.43是這種微生物獲得性感染的獨立預測因子。

抗菌藥物劑量、輸注方案

及療程相關(guān)指南

抗感染治療應盡早開(kāi)始，對于感染性休克患者推薦1小時(shí)內給藥，對于膿毒癥合并粒缺患者甚至更早至30分鐘內給藥。其他情況下，治療開(kāi)始不應該遲于診斷后的3小時(shí)。

首劑β-內酰胺類(lèi)抗菌藥物1-2g負荷劑量5-10分鐘靜脈推注。目的是盡早達到高血清濃度以實(shí)現：

（a）形成高擴散梯度進(jìn)入組織。感染性休克患者，由于微循環(huán)血流分布減少會(huì )導致感染部位的抗菌藥物濃度降低；

（b）中和接種效應產(chǎn)生的潛在MIC升高；

（c）超過(guò)必要的濃度，以避免選擇耐藥突變株。

此外，初始劑量至少部分補償了Vd和/或腎清除率的增加，尤其是55歲以下患有血液腫瘤或急性胰腺炎或嚴重燒傷或多發(fā)性創(chuàng )傷的患者。需要注意的是，初始劑量與腎功能無(wú)關(guān)。在負荷劑量之后，剩余的每日劑量應當進(jìn)行持續輸注。另外一種輸注方案是每隔8小時(shí)間斷給藥，每次延長(cháng)輸注3-4小時(shí)。如果選擇這種給藥模式，在最初的48小時(shí)內最好每劑劑量至少2g。藥效學(xué)目標為持續輸注方案時(shí)患者在100%的給藥間隔內獲得游離β-內酰胺藥物的血漿濃度高于MIC值4-8倍（100%fT≥4-8×MIC ），間歇輸注時(shí)患者谷濃度（Cmin）/MIC≥4。在有文獻記載的革蘭陰性菌感染病例中，這些目標與較低的耐藥突變選擇風(fēng)險相關(guān)。

如果需要使用腎臟替代技術(shù)，如持續靜脈靜脈血液濾過(guò)、血液透析濾過(guò)或血液透析，建議不要減少β-內酰胺類(lèi)藥物的標準劑量，至少是在第一個(gè)24小時(shí)內，尤其是對于治療多重耐藥菌感染。接受體外膜肺氧合（ECMO）支持的患者，由于ECMO回路的隔離和預充液的血液稀釋作用，Vd可能會(huì )增加，但現有研究并未發(fā)現Vd或腎臟清除率的明顯變化。目前應用ECMO回路吸附作用極小，對大部分抗生素的藥代動(dòng)力學(xué)幾乎無(wú)影響。因此，患者的藥代動(dòng)力學(xué)變化反映更多的是典型的危重患者的Vd和腎臟清除率的變化，而不能單單歸結于ECMO治療本身。

阿米卡星采用25mg/kg體重的每日劑量，單次給藥。如果不同時(shí)應用如萬(wàn)古霉素等具有潛在腎臟毒性的藥物，單次給藥其腎毒性的風(fēng)險可以忽略不計，治療方案在3天以?xún)饶I毒性風(fēng)險也非常低。如果療程小于3天，不需要監測血漿濃度。

抗菌藥物治療療程取決于：（a）是否有充分的感染源控制；（b）取決于微生物的兩個(gè)特征，細菌復制的速度以及在生物膜內產(chǎn)生靜止形態(tài)或持久性細菌的能力。通常情況下，在細胞質(zhì)中生長(cháng)的細菌需要較長(cháng)的復制周期，因此需要較長(cháng)的抗菌藥物治療療程。相反，在細胞間質(zhì)內生長(cháng)的細菌通常復制周期很短，大概1小時(shí)左右。有效抗菌藥物的最佳暴露（AUC_0-24/MIC）對微生物的殺傷效率與體外觀(guān)察到的相似。大多數膿毒癥患者是由細胞外浮游微生物引起的急性感染，這些微生物在細胞外間質(zhì)迅速復制。

如果滿(mǎn)足以下條件，抗生素療程可限制在7天左右：

（1）感染灶得到有效控制（包括清除所有外源性植入物）；

（2）在過(guò)去48-72小時(shí)內，患者無(wú)發(fā)熱，血流動(dòng)力學(xué)穩定，臨床癥狀有所改善；

（3）CRP<2.5mg/L或較最高值下降超過(guò)50%；PCT≤0.5ng/ml或較最高值下降≥80%。

一項包含5項研究的薈萃分析研究了腸桿菌科菌血癥患者的抗菌藥物療程，未發(fā)現抗菌藥物療程超過(guò)與少于10天患者之間的死亡率存在顯著(zhù)差異。對于腸桿菌科菌血癥的住院患者，在第7天之前達到臨床穩態(tài)的患者，7天的抗菌藥物療程并不劣于14天療程。本建議不適用于葡萄球菌菌血癥或念珠菌血癥，這些微生物具有明顯的轉移風(fēng)險，即使在非復雜感染情況下，第一次血培養陰性后也必須繼續抗菌藥物治療滿(mǎn)2周。

臨床治愈不一定伴隨著(zhù)細菌的根除。如果支氣管分泌物、尿液或腸道微生物菌群中持續存在病原微生物，可能會(huì )導致新的感染。在肺炎患者中，鼻拭子中持續存在MRSA或支氣管分泌物中存在非發(fā)酵革蘭陰性菌，與復發(fā)高風(fēng)險相關(guān)。延長(cháng)呼吸機相關(guān)肺炎的抗菌藥物療程能增加支氣管分泌物中非發(fā)酵革蘭陰性菌的清除率，但也可以增加選擇耐藥微生物的風(fēng)險。潛在的解決方案可添加吸入性抗菌藥物治療以減少支氣管定植菌的密度。

膿毒癥是導致重癥患者死亡的重要原因，早期正確識別并及時(shí)給予經(jīng)驗性抗感染治療是改善患者預后的重要措施。在抗感染治療開(kāi)始前留取病原學(xué)資料，綜合考慮患者因素和感染特征選擇最優(yōu)化的抗菌藥物治療方案，根據病原學(xué)檢測、藥敏結果和生物標志物及時(shí)進(jìn)行抗菌藥物種類(lèi)調整和降階梯治療，都是臨床醫生在面對膿毒癥患者抗感染治療時(shí)應該考慮的因素，有助于提高膿毒癥患者抗感染治療效果，進(jìn)而改善臨床預后。

專(zhuān)家簡(jiǎn)介

王郝

主任醫師，碩士研究生導師。畢業(yè)于北京醫科大學(xué)。1999-2021年在北京協(xié)和醫院重癥醫學(xué)科工作。2006-2008年美國重癥醫學(xué)研究所擔任訪(fǎng)問(wèn)學(xué)者。曾任中華醫學(xué)會(huì )重癥醫學(xué)分會(huì )工作秘書(shū)，西藏自治區人民醫院重癥醫學(xué)科主任。

2021年調入北京積水潭醫院，任職重癥醫學(xué)科副主任。

中國醫師協(xié)會(huì )重癥分會(huì )青年委員。國家衛健委重癥搶救指導專(zhuān)家。已發(fā)表SCI論文二十余篇。

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（a）符合膿毒癥或感染性休克標準；

（b）滿(mǎn)足兩條及以上全身炎癥反應綜合征（SIRS）標準，Charlson指數≥4并且降鈣素原（PCT）>10mg/ml或C反應蛋白（CRP）≥200mg/L。若可疑院內感染患者沒(méi)有做出正確的治療選擇，死亡風(fēng)險顯著(zhù)增高。

（a）符合膿毒癥或感染性休克標準；

（b）滿(mǎn)足兩條及以上全身炎癥反應綜合征（SIRS）標準，Charlson指數≥4并且降鈣素原（PCT）>10mg/ml或C反應蛋白（CRP）≥200mg/L。若可疑院內感染患者沒(méi)有做出正確的治療選擇，死亡風(fēng)險顯著(zhù)增高。