▎藥明康德/報道
炎癥小體(inflammasome)是一種多蛋白質(zhì)復合物，它主要調節白細胞介素-1（IL-1）家族細胞因子的表達，也是調控從自身免疫疾病、癌癥到感染等多種炎性疾病過(guò)程的中樞。較多動(dòng)物模型試驗研究已顯示，隨著(zhù)年齡增加炎癥小體有所激活，但在人類(lèi)中相關(guān)數據仍然有限。最近在《自然》子刊《Nature Medicine》上發(fā)表的一份報告提供結果表明，炎癥小體的激活是衰老相關(guān)高血壓的驅動(dòng)因素；咖啡因則似乎與其有負關(guān)聯(lián)。
炎癥小體信號通路（圖片來(lái)源：《Nature》）
低程度慢性炎癥與許多老年性疾病有關(guān)，但是負責產(chǎn)生這種炎癥的機制仍不清楚。炎癥小體可以在感染性疾病或細胞應激的背景下驅動(dòng)慢性炎癥，并且它們可觸發(fā)白細胞介素-1β（IL-1β）的成熟。在這篇研究論文中，科學(xué)人員發(fā)現特定炎癥小體基因模塊的表達將老年個(gè)體分為兩個(gè)極端：一組具有IL-1β組成型表達，他們的核苷酸代謝功能障礙，而且伴隨升高的氧化應激，患有高血壓和動(dòng)脈硬化；那些沒(méi)有IL-1β組成型表達的老年人則沒(méi)有上述這些疾病和代謝特點(diǎn)。
通過(guò)微陣列方法（microarray），科研人員每年在114個(gè)具有廣泛年齡和基因組的個(gè)體中測量了他們的全血基因表達，然后根據基于協(xié)調表達譜的模塊進(jìn)行分組。有趣的是，研究學(xué)者們發(fā)現有兩個(gè)模塊與年齡及細胞因子產(chǎn)生功能相關(guān)，其中包含了與炎癥小體活性相關(guān)的NLRC4和IL-1β等其它一系列基因。側重于分析最高或最低四分位數的患者，作者們發(fā)現IL-1β水平顯著(zhù)高表達者更可能患有高血壓，具有更高程度的動(dòng)脈硬化，并且具有更高水平的血清細胞因子。此外，IL-1β高表達者更可能在8年的隨訪(fǎng)期間死亡。
研究人員通過(guò)質(zhì)譜分析顯示，IL-1β高表達者具有升高水平的代謝物腺嘌呤和N4A（N4-乙酰胞苷），同時(shí)分別增加了原代單核細胞中的IL-1β和NLRC4 mRNA，并且在單核細胞系中一起增加了半胱天冬酶-1（caspase-1 ）和NLRC4依賴(lài)性的IL-1β表達。在小鼠中注射這些代謝物時(shí)，幾個(gè)星期內動(dòng)物出現了增高的血壓，特別是當與高血壓前刺激血管緊張素II一起施用。
炎癥小體代謝產(chǎn)物在小鼠中引發(fā)炎癥和高血壓（圖片來(lái)源：《Nature Medicine》）
這項研究表明了一部分代謝和老年心血管疾病之間通過(guò)炎癥小體的新型關(guān)聯(lián)，在炎性高表達個(gè)體中觀(guān)察到的代謝障礙的原因仍等待進(jìn)一步研究。有趣的是，科研人員發(fā)現咖啡因與兩個(gè)炎癥基因模塊負相關(guān)，IL-1β低表達者模塊血清中具有較高的咖啡因及其代謝物水平。在體外試驗中，咖啡因消除了腺嘌呤和N4A對IL-1β表達的正向作用。
這項研究呈現了炎癥小體的具體影響，激發(fā)了在未來(lái)的試驗中關(guān)注炎癥小體偶聯(lián)心血管結果的相關(guān)測量，也同時(shí)體現一定流行病學(xué)研究，有望結合咖啡和咖啡因對心血管疾病的積極影響。
參考資料：
[1] Could a coffee a day keep the inflammasome away?
[2] Expression of specific inflammasome gene modules stratifies older individuals into two extreme clinical and immunological states. Nat. Med. 10.1038/nm.4267 (2017).
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