逍遙
“天使的面孔，魔鬼的身材”，是花花公子速成指南中被推薦的贊語(yǔ)，不過(guò)千萬(wàn)不要記反了。雖然歷史上有少數時(shí)期，推崇以胖為美，譬如唐朝和魯本斯時(shí)期的繪畫(huà)，不過(guò)多數時(shí)候似乎還是“楚王愛(ài)細腰，宮女多餓死”。雖然多數文化中均以瘦為美，但隨著(zhù)人類(lèi)文明的進(jìn)展，肥胖大有一統天下的發(fā)展趨勢。2005年，WHO憂(yōu)心仲仲的估計，全世界肥胖的人約有十億之巨，并且在二十年內，這個(gè)數據就可能翻番。而我國迅猛發(fā)展的經(jīng)濟似乎也帶動(dòng)著(zhù)肥胖一起快速攀升，去年的統計數據估計我國有九千萬(wàn)人肥胖，如果經(jīng)濟持續快速增長(cháng)，那我國將比WHO預計的提前十年，即2015年左右完成“翻番任務(wù)”。
魯本斯《鏡中的維納斯》
WHO之所以關(guān)心肥胖，是因為它已經(jīng)成為一個(gè)巨大的社會(huì )健康問(wèn)題，肥胖和一系列的醫學(xué)問(wèn)題關(guān)系密切，如高血壓、心臟病、糖尿病以及某些癌癥。在美國乃至其它西方強國，肥胖所引發(fā)的問(wèn)題，大有成為社會(huì )中難以承受之重的趨勢。
一只著(zhù)名的胖貓。它在西方媒體上露面之后，不少寵物愛(ài)好者對其主人的喂貓方式提出抗議。
伴隨著(zhù)肥胖逐漸成為一種社會(huì )性疾病，對肥胖的研究目前是一個(gè)異常熱門(mén)和活躍的研究領(lǐng)域，幾乎每個(gè)月都有大大小小的科學(xué)新聞，有關(guān)肥胖的科學(xué)研究是在五十多年前悄然開(kāi)始的，若干有名、無(wú)名的科學(xué)家為此付出了極大的心血，奠定了今日肥胖研究的根基?；仡櫮嵌窝芯繗v史中的人和事，可以讓我們對肥胖和科學(xué)都獲得更加深刻的認識。
五十多年前，研究肥胖的科學(xué)家很少，多數人認為脂肪組織似乎僅僅是一個(gè)儲存脂肪的倉庫，沒(méi)有什么重要功能，同時(shí)脂肪細胞的分離培養都非常麻煩，而肥胖也還只屬于個(gè)人問(wèn)題。但洛克菲勒大學(xué)的Jules Hirsch 教授對脂肪卻情有獨衷， 如今的脂肪生理學(xué)基礎主要由他的研究小組完成。他完成了兩項困難任務(wù)，既估算動(dòng)物體內脂肪細胞數量的方法，并革新了測定人體每日基礎能量消耗的方法。
脂肪細胞
利用脂肪細胞計數，Hirsch發(fā)現個(gè)體間的脂肪細胞數量大有差別。譬如，肥胖癥患者體內的脂肪細胞數量可以比普通人多十倍，達到足以讓人震撼的兩千五百億，并且脂肪細胞的體積也要大四倍。同時(shí)Hirsch利用小鼠，發(fā)現脂肪細胞的數量主要與幼年時(shí)的營(yíng)養攝入狀況有關(guān)，而人類(lèi)與小鼠相似，脂肪細胞數量的增長(cháng)也主要發(fā)生在幼年和童年時(shí)期，隨著(zhù)年齡的增長(cháng)，速度很快下降。但在青春期會(huì )有一個(gè)反彈，至成年時(shí)停止。因此，幼兒和兒童主要通過(guò)增加脂肪細胞的數量，來(lái)達成體脂含量的增長(cháng)，而成年人則優(yōu)先增大脂肪細胞的體積，來(lái)容納涌入身體的油脂，直到難以為繼時(shí)，才會(huì )有新的脂肪細胞生成。
差不多同時(shí)，Kenndy在1953年，提出脂肪含量穩恒這個(gè)匪夷所思的假說(shuō)（目前多稱(chēng)為體重調定點(diǎn)假說(shuō)），他認為成年人體重的大致恒定依賴(lài)于脂肪組織分泌的某種因子，在機體儲脂過(guò)量時(shí)通過(guò)該因子刺激下丘腦的飽食中樞，可以達到抑制食欲并加強能量消耗的目的。
1958年，Hervey利用聯(lián)體大鼠這一巧妙的實(shí)驗設計，發(fā)現血液中確實(shí)有某種未知激素，通過(guò)飽食中樞進(jìn)行體重控制。他將兩只大鼠的動(dòng)靜脈作一定程度的吻合，通過(guò)血液的交叉循環(huán)，讓兩只大鼠可以共享血液中的激素，創(chuàng )建了后來(lái)在肥胖研究中很有用的聯(lián)體技術(shù)。實(shí)驗發(fā)現，當損傷其中一只大鼠下丘腦的飽食中樞后，該大鼠開(kāi)始明顯多食并逐漸肥胖，而正常大鼠則受到血液中未知激素濃度逐漸升高的影響，其攝食戲劇性的開(kāi)始減少并同時(shí)伴隨有體重的下降，直至餓死。
Hirsch研究小組的Leibel，則證實(shí)了該假說(shuō)有關(guān)能量消耗的部分。Leibel利用新的能量消耗測量技術(shù)，發(fā)現體重相同的人，因其達到目標體重的原因不同，其每日的基礎能量消耗也大不相同。其順序為，通過(guò)減肥達到目標體重者，基礎能量消耗最低，其次為自然體重者，最后是體重增加者，具有最高的基礎代謝。這個(gè)發(fā)現，既是解釋體重反彈的主要原因，身體總是希望回到它自己的平衡點(diǎn)。毫無(wú)疑問(wèn)，對很多人而言，這個(gè)體重的恒定點(diǎn)是偏高了。雖然我們知道這個(gè)恒定點(diǎn)一生都在變動(dòng)，但目前我們并不十分清楚，通過(guò)哪些因素可以使該點(diǎn)上調和下調，但兒童時(shí)期的營(yíng)養狀況和體育鍛煉這兩者，無(wú)疑對其有很大的影響。
當Hirsch和Leibel致力于研究脂肪生理學(xué)時(shí)。1950年，模式動(dòng)物小鼠的圣地，Jackson實(shí)驗室的動(dòng)物飼養員，發(fā)現一只體型碩大的小鼠，安靜的呆在飼養房的某個(gè)角落里。起初研究人員以為它懷孕了，但預料中的分娩卻遲遲未到，仔細檢查后才發(fā)現那是只公鼠！這只小鼠的食欲亢進(jìn)，但不吃東西時(shí)則安靜不動(dòng)，其體重為正常小鼠的3倍，并有糖尿病癥狀，于是該小鼠被命名為肥胖鼠，簡(jiǎn)稱(chēng)ob小鼠。ob小鼠的肥胖是可遺傳的，表現為隱性模式，經(jīng)遺傳學(xué)方法測試，證實(shí)其為一個(gè)單基因隱性突變所致，這是第一次確認肥胖可以因單個(gè)基因缺陷而發(fā)生，按慣例該基因就稱(chēng)為肥胖基因（Obese Gene，Ob）。然而不幸的是，這種慣例命名法容易引起誤會(huì )。因為，擁有肥胖基因正是不肥胖的原因，反之才會(huì )引起像ob小鼠那樣的遺傳性肥胖。由于多數基因在正常狀態(tài)時(shí)，很難知道它們的具體功能，只有當它缺失或者失活后，引起機體的某種病態(tài)表現才能被覺(jué)察，因此相關(guān)的基因即用它喪失時(shí)引起的疾病或現象來(lái)命名，已經(jīng)成為傳統。所以科學(xué)新聞中充斥著(zhù)，糖尿病基因、老年癡呆基因等等令人畏懼的基因名稱(chēng)。
肥胖小鼠
然而，很長(cháng)一段時(shí)間內針對ob小鼠的研究并不多，因為其純合體的雌性后代通常不育，導致其育種困難，并且社會(huì )對肥胖研究暫時(shí)沒(méi)有太大的興趣。直到1966年，事情開(kāi)始發(fā)生轉變，Jackson實(shí)驗室的生化學(xué)家Douglas Coleman及同事又發(fā)現了另外一種肥胖鼠，其肥胖程度僅略低于原來(lái)的ob小鼠，但糖尿病癥狀更加典型，而且對胰島素無(wú)反應。因此，他們給這種老鼠取名為糖尿病鼠，簡(jiǎn)稱(chēng)為db小鼠。db小鼠引起了研究人員的很大興趣，因為自班廷發(fā)現胰島素以來(lái)（參見(jiàn)本刊2006第5期），醫學(xué)界開(kāi)始認識到并非所有的糖尿病都起因于胰島素的缺乏，糖尿病也因此被進(jìn)一步細分，非胰島素缺乏引起的則稱(chēng)為二型糖尿病，而隨著(zhù)肥胖的流行，二型糖尿病患者的數量開(kāi)始穩步增長(cháng)，但醫學(xué)界基本上束手無(wú)策，不明了其發(fā)生的機制?，F在db小鼠的癥狀與二型糖尿病患者如此相似，簡(jiǎn)直是研究二型糖尿病的天賜禮物。
Coleman借鑒Hervey的聯(lián)體實(shí)驗思路，利用手術(shù)將兩只小鼠從腹側面進(jìn)行聯(lián)體，在1973年，通過(guò)精巧的三組實(shí)驗，Coleman發(fā)現ob與db小鼠雖然表現相似，但發(fā)病原因大不相同。首先，正常小鼠與ob小鼠聯(lián)體后，正常小鼠的食欲無(wú)大改變，而ob小鼠的食欲則明顯下降，體重也隨之下降到正常；但將正常小鼠或ob小鼠與db小鼠聯(lián)體后，其食欲卻會(huì )直線(xiàn)下降，直至幾乎不進(jìn)食的程度。若不進(jìn)行人工干預，最終可導致正常小鼠或ob小鼠饑餓而死，而db小鼠則沒(méi)有明顯改變。Coleman據此推測，小鼠體內應該存在一種神秘的食欲抑制因子——鑰匙——以及識別該因子的受體即鎖，鑰匙開(kāi)鎖后將引起食欲抑制這個(gè)生物學(xué)效應。ob小鼠缺乏開(kāi)鎖的鑰匙，而db小鼠的鑰匙很多但鎖壞掉了。當ob小鼠獲得鑰匙后，食欲下降，當從db小鼠獲得過(guò)多的鑰匙打開(kāi)了太多的鎖后，甚至會(huì )把自己餓死。這個(gè)實(shí)驗結果，為肥胖研究深入到分子層次指出了一條重要道路。后來(lái)Coleman一直致力于尋找ob基因，但直到他1991年退休，也未成功將其捕獲。
1979年，后來(lái)成功克隆到ob基因的Friedman，剛剛完成住院醫生培訓，但他由于某個(gè)意外在申請專(zhuān)科醫生培訓時(shí)遲了一步，因此必須等待一年，他的老師則介紹他到羅克菲勒大學(xué)接受一年的科學(xué)研究培訓。就是在這里，Friedman開(kāi)始對肥胖發(fā)生了興趣。那時(shí)，科學(xué)界一度認為，1928年Ivy和Oldberg，在小腸粘膜提取液中所發(fā)現的膽囊收縮素（CCK），可能就是ob小鼠所缺乏的鑰匙，因為CCK對食欲確有一定的抑制作用。在羅克菲勒，Friedman參與了CCK基因的克隆研究，一年后，他決定放棄專(zhuān)科醫生培訓而專(zhuān)心研究ob基因的克隆問(wèn)題，但他沒(méi)有分子生物學(xué)的背景，實(shí)驗室都不愿意接受他成為正式成員。于是，Friedman索性申請攻讀著(zhù)名分子生物學(xué)家James Darnell的博士。1985年他畢業(yè)前，就利用學(xué)到的新技術(shù)， 為成功克隆到CCK基因作出了貢獻。然而CCK基因的位置，與經(jīng)典遺傳學(xué)所分析的ob基因，不在同一條染色體上，因此可以確定ob小鼠的肥胖與CCK無(wú)關(guān)。
聯(lián)體實(shí)驗
Hirsch和Leibel當然認識到ob小鼠的巨大價(jià)值，但Leibel缺乏分子生物學(xué)研究的基礎。1986年，他和剛剛取得博士學(xué)位的Friedman一拍即合（Friedman的說(shuō)法則是他主動(dòng)去找Leibel合作），決定合作克隆ob基因。然而奮斗了一年，他們毫無(wú)進(jìn)展，為此Leibel將實(shí)驗室的一位研究生Nathan Bahary送到英國學(xué)習最新的染色體微切割法。除了ob小鼠和db小鼠以外，1990年，Friedman還發(fā)現了其它三個(gè)單基因突變致肥胖的小鼠品系，分別命名為fat、tubby和obese yellow。但ob小鼠始終是研究的核心，在Bahary的協(xié)助下，1992年，他們終于將ob基因定位在了六號染色體的兩個(gè)遺傳標記之間，但這兩個(gè)遺傳標記之間含有約220萬(wàn)個(gè)堿基，要在其中找到ob基因并非易事。
這時(shí)候，復旦大學(xué)畢業(yè)，在紐約大學(xué)獲得博士學(xué)位的張一影來(lái)到了Friedman的實(shí)驗室，張一影利用兩項新技術(shù)，逐步縮小ob基因的存在范圍，從200個(gè)基因到4個(gè)基因，最終在1994年5月，成功克隆到長(cháng)約4.5kb的ob基因。此后進(jìn)行了相應的基因測序，以及蛋白質(zhì)的序列預測，此項成果發(fā)表在1994年12月1號出版的《Nature》上，張一影是第一作者，但Friedman卻是該文的唯一通訊作者，沒(méi)有Leibel和Bahary。
Friedman當然認為ob基因可以和班廷的胰島素相媲美，他放棄醫學(xué)讀博的主要目的，很大程度上就是為了克隆ob基因。因此，為了保護自己的利益，他于1992年，ob基因剛露曙光的時(shí)候，就終止了與Leibel的合作，避免Leibel在肥胖研究上的資深地位掩蓋了自己的功勞。而Leibel為了避免發(fā)生令人難堪的沖突，接受了終止合作的提議，不再過(guò)問(wèn)ob基因的克隆，但仍與Friedman和他的成員保持聯(lián)系。另外在ob基因克隆后，Friedman執意將Bahary的實(shí)驗方法提前發(fā)表，這樣在最重要的ob基因論文中，Friedman如愿成為唯一的通訊作者，相關(guān)專(zhuān)利他也于文章出版前一日送交審查。
在1995年的一次國際會(huì )議上，Friedman遇見(jiàn)從30萬(wàn)頭羊的下丘腦純化出促性腺激素釋放激素而獲諾貝爾獎的Roger Guillemin，他向Friedman建議，ob基因應該改名為lepto，即希臘文中的"瘦"。Friedman部分采納了這個(gè)建議，把ob基因的產(chǎn)物命名為leptin（瘦素）。瘦素由176個(gè)氨基酸組成，難以人工合成，也難以從組織中分離純化。要研究它的功能，在從前是不可能完成的，但在1995年，基因工程技術(shù)已經(jīng)相當成熟，因此可以利用大腸桿菌來(lái)表達這個(gè)蛋白，然后分離純化，這個(gè)工作不難。但Friedman沒(méi)有讓張一影來(lái)做這件事，而是與羅克菲勒大學(xué)的另外一個(gè)研究人員Stephen Burley合作完成。借助大腸桿菌獲得的瘦素完美的重現了Coleman當年的實(shí)驗結果。注射瘦素后，ob小鼠體重開(kāi)始直線(xiàn)下降，而db小鼠沒(méi)有任何變化，到此可以說(shuō)確認了ob小鼠肥胖的原因。這項進(jìn)展，于1995年5月發(fā)表在《science》上，在不到一年時(shí)間里，發(fā)表兩篇頂級期刊論文，迅速給Friedman帶來(lái)了聲譽(yù)，他也于當年成為羅克菲勒大學(xué)的終身教授，而ob基因的專(zhuān)利也以?xún)汕f(wàn)美金的轉讓費出售給Amgen公司。
在研究瘦素生物功能的同時(shí)，Friedman也加緊了對瘦素受體的鑒定工作，但張一影仍然沒(méi)有參與這項工作，不過(guò)這次他的實(shí)驗室比Millennium Pharmaceutical公司晚了一個(gè)半月。與Coleman此前的猜測一致，db小鼠就是由于相應受體有障礙，從而導致瘦素無(wú)法發(fā)揮作用。該受體定位于下丘腦的腹側核區，與Hervey所確定的飽食中樞位置相符。在科學(xué)史上，像Friedman這樣善于保護自己利益的科學(xué)家并不多見(jiàn)，后來(lái)Leibel離開(kāi)羅克菲勒大學(xué)，去了哥倫比亞大學(xué)醫學(xué)院，張一影也跟隨Leibel離開(kāi)。
可惜，Friedman沒(méi)有班廷那么好運，雖然一期臨床研究發(fā)現，似乎瘦素對某些肥胖癥患者有用，但二期擴大的臨床實(shí)踐證明，瘦素的作用和安慰劑沒(méi)有差別。臨床實(shí)踐說(shuō)明，大多數人的肥胖都和瘦素的分泌無(wú)關(guān)，只有極少數遺傳性肥胖患者（目前為止僅發(fā)現10多個(gè)病例），補充瘦素后效果顯著(zhù)。而到目前為止，也幾乎沒(méi)有研究人員發(fā)現，肥胖癥患者的瘦素受體有什么缺陷，僅發(fā)現一例。瘦素雖然不是治療肥胖的靈丹妙藥，但自其發(fā)現以來(lái)，研究文獻已累計數千篇之多。瘦素受體在大腦脈絡(luò )叢、下丘腦、肝臟、胰臟、肺臟及腎臟等多個(gè)部位均有發(fā)現，這也暗示著(zhù)瘦素的作用遠遠不止調節體重那么簡(jiǎn)單。目前研究還揭示，瘦素可以使雌性ob小鼠恢復生育能力，而對人青春期時(shí)瘦素的分泌研究也顯示，瘦素和性成熟的過(guò)程有一定的關(guān)系。
自ob基因的克隆以后，對肥胖的研究逐漸成為一個(gè)非常熱門(mén)的領(lǐng)域，隨著(zhù)研究的深入，科學(xué)界基本取得共識，人類(lèi)的肥胖是個(gè)非常復雜的現象，至少涉及數百個(gè)相關(guān)基因。因此，那種希望服用一粒神奇藥丸就能實(shí)現快速減肥的想法，可能永遠不會(huì )成功。我們的文明已經(jīng)進(jìn)入到工業(yè)和信息時(shí)代，但我們的基因和石器時(shí)代的老祖宗們差別不大。那時(shí)候，為了果腹需要付出的代價(jià)遠遠高于現在。同時(shí)在漫長(cháng)的半饑餓狀態(tài)下，我們擁有了慫恿我們吃甜食和熱衷于高脂、高熱量食物的基因，毫無(wú)疑問(wèn)這些基因曾經(jīng)幫助我們的祖先成功的度過(guò)了許多難關(guān)。但是現在，對多數城市人口而言，甜食和高熱量食物唾手可得，而這些本能般的愛(ài)好，結合文明發(fā)展所導致的體力消耗的減少，使得人類(lèi)的體重逐年攀升，是一目了然的事。
