在臨床中，重癥患者發(fā)病急驟，病情危重，變化迅速，如出現感染，稍有不慎常常造成不可彌補的后果，因此要求醫生必須能夠在短期內作出正常的判斷，并確定治療措施。
在2022年天津市醫學(xué)會(huì )感染病學(xué)分會(huì )學(xué)術(shù)年會(huì )暨感染病學(xué)青年學(xué)術(shù)論壇上，北京協(xié)和醫院劉正印教授進(jìn)行了“重癥患者抗感染治療現狀”的報告，肝膽相照小編特將精華內容整理成文，以饗讀者。
重癥患者感染可能是敏感菌也可能是耐藥菌；無(wú)論敏感菌還是耐藥菌均可能引起重癥感染。二者都可以出現膿毒癥（Sepsis）-嚴重膿毒癥（Severe Sepsis）-膿毒性休克（Septic Shock）-多器官功能障礙綜合征（MODS）的系列變化過(guò)程?！澳摱景Y”是由感染引起的系統炎癥反應綜合征（SIRS）。臨床上如何診斷一個(gè)病人是重度感染造成的膿毒癥和膿毒性休克呢？膿毒癥和膿毒性休克的臨床診斷流程見(jiàn)下圖。2021年新版指南也針對膿毒癥的治療給出了相關(guān)推薦意見(jiàn)。
一 抗生素治療時(shí)機及藥物的選擇
抗生素治療主要包括經(jīng)驗性治療和目標性治療。目標性治療主要是降階梯療法，需把握好抗生素的療程，根據生物醫學(xué)指標進(jìn)行停藥的判斷；經(jīng)驗性治療因個(gè)人經(jīng)驗而不同[1]。
01抗生素時(shí)機
對于感染可能性較低且無(wú)休克的成人，建議推遲使用抗菌藥物，同時(shí)繼續密切監測患者情況（弱推薦，極低的質(zhì)量證據）。對于疑似膿毒癥或膿毒性休克的成人，與單獨的臨床評估相比，建議不要使用降鈣素原聯(lián)合臨床評估來(lái)決定何時(shí)開(kāi)始使用抗生素（弱推薦，極低質(zhì)量證據）。
一旦膿毒癥診斷明確，或懷疑膿毒癥合并休克，應在1小時(shí)內盡快使用合適的抗生素；如果懷疑是膿毒癥，但缺乏更多證據，需尋找循證醫學(xué)證據，查找病原菌、感染部位，如仍高度懷疑為感染，需在3個(gè)小時(shí)內使用抗生素。
02抗生素選擇
對于有耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）高風(fēng)險的膿毒癥或膿毒性休克的成人，建議經(jīng)驗性使用具有MRSA覆蓋的抗生素，而非使用不能覆蓋MRSA的抗生素（最佳實(shí)踐聲明）。對于感染MRSA風(fēng)險較低的膿毒癥或膿毒性休克的成人，與使用沒(méi)有MRSA覆蓋的抗生素相比，建議不要使用有MRSA覆蓋的經(jīng)驗性抗生素（弱推薦，低質(zhì)量證據）。而2016版指南推薦：對于膿毒癥或膿毒性休克患者，推薦使用一種或者更多的抗生素進(jìn)行經(jīng)驗性的廣譜治療，以覆蓋所有可能的病原體，包括細菌及可能的真菌或者病毒（強推薦，中等質(zhì)量證據）。
對于患有膿毒癥或膿毒性休克且具有多藥耐藥（MDR）高風(fēng)險的成人，建議使用兩種革蘭氏陰性菌覆蓋的抗生素進(jìn)行經(jīng)驗性治療，而不是單獨用藥（弱推薦，極低質(zhì)量證據）。對于MDR致病微生物感染風(fēng)險較低的膿毒癥或膿毒性休克成人患者，不建議選用兩種治療革蘭陰性菌的藥物進(jìn)行經(jīng)驗治療，而是選用一種治療革蘭陰性菌的藥物（弱推薦，極低質(zhì)量證據）。一旦明確了病原體和藥敏結果，就不建議雙重覆蓋革蘭陰性菌（弱推薦，極低質(zhì)量證據）。
因此，在臨床中，嚴重膿毒癥如難治性MDR病原菌（不動(dòng)桿菌、假單胞菌）嚴重感染者、中性粒細胞減少的嚴重感染患者，需經(jīng)驗性抗菌藥物聯(lián)合治療。伴呼吸衰竭與感染性休克的嚴重感染（銅綠假單胞菌的菌血癥）患者，推薦以超廣譜β內酰胺類(lèi)聯(lián)合氨基糖甙類(lèi)或氟喹諾酮類(lèi)聯(lián)合治療。并發(fā)膿毒癥休克的肺炎鏈球菌感染患者，推薦超廣譜β內酰胺類(lèi)和大環(huán)內酯類(lèi)聯(lián)合治療[2]。
03真菌感染的診療意見(jiàn)
對于真菌感染風(fēng)險較高的膿毒癥或膿毒性休克成人患者，建議經(jīng)驗性選用抗真菌治療，而非不進(jìn)行抗真菌治療（弱推薦，低質(zhì)量證據）。對于真菌感染風(fēng)險較低的膿毒癥或膿毒性休克成人患者，不建議經(jīng)驗性抗真菌治療（弱推薦，證據質(zhì)量低）。
04重癥患者的抗感染策略
重癥患者的抗感染治療效果影響因素非常多，如液體攝入量較多，抗生素的分布容積就會(huì )變化非常大，有肝功能衰竭、腎功能衰竭等合并癥，需要使用連續性腎臟替代治療（CRRT）或者體外膜肺氧合（ECMO）等，需堅持個(gè)體化原則。
要清晰地了解PK/PD對抗感染治療所帶來(lái)的影響，從而更好地去應用抗生素，優(yōu)化抗菌藥物的給藥策略?？垢腥镜耐瑫r(shí)也要控制感染源：尋病灶，除病灶，MDT。
綜上，對確診的膿毒癥休克，應該在確診后一小時(shí)內開(kāi)始靜脈使用抗菌藥物。可聯(lián)合不同作用機制的藥物進(jìn)行抗菌藥物聯(lián)合治療，發(fā)揮協(xié)同效應，例如聯(lián)合哌拉西林-他唑巴坦和氟喹諾酮治療革蘭氏陰性菌，分別針對細菌細胞壁和核酸，加速細菌廓清?；蚵?lián)合多種不同類(lèi)型的抗生素，多重抗菌藥物治療可擴大抗菌譜，如甲硝唑聯(lián)合三代頭孢菌素以覆蓋感染可能的革蘭氏陰性菌和厭氧菌。對泌尿道感染、非復雜性腎盂腎炎、甚至腹內感染，5日短效的抗菌藥物療程安全有效。強化降鈣素原在膿毒癥診斷以及作為經(jīng)驗性抗生素治療過(guò)程中的停藥依據。
臨床上，第一階段應用廣譜抗生素改善預后（降低死亡率，預防器官功能障礙，縮短住院時(shí)間），隨后（48-72小時(shí)）根據微生物學(xué)檢查評估抗菌治療方案，進(jìn)行第二階段降階梯治療，減少耐藥風(fēng)險，減少毒副作用，降低費用。降鈣素原或類(lèi)似的生物標志物有助于決定是否停止經(jīng)驗性抗菌治療（2C）[2,3]。
二 重癥感染抗生素治療的幾個(gè)問(wèn)題
01重癥感染的抗生素治療方案亟待優(yōu)化
重癥患者是一個(gè)特殊的群體，需積極臨床干預，如不積極干預，其病情危重，死亡率高，病情嚴重程度與病理生理變化密切相關(guān)。尤其合并膿毒血癥、感染性休克或急性腎損傷的危重患者。因此，感染科醫生、ICU醫生、腎臟病學(xué)家、臨床藥師和藥理學(xué)家都面臨著(zhù)巨大的挑戰[4]。
重癥患者的抗生素應用現狀存在很多知與未知的內容。膿毒血癥和感染性休克相關(guān)研究發(fā)現，優(yōu)化抗生素給藥方案可改善患者的臨床預后，但尚缺乏給藥具體劑量對臨床預后影響的有關(guān)數據。體外和動(dòng)物實(shí)驗證實(shí)了抗生素暴露與殺菌作用之間的相關(guān)性，尚缺乏準確定義抗生素暴露因素對死亡率的影響?？股氐碾S機臨床試驗以及回顧性研究提示治療藥物監測干預可顯著(zhù)減少患者住院時(shí)間，尚缺乏比較實(shí)施治療藥物監測與未進(jìn)行的臨床結果差異[4,5]。
因此，臨床醫生面臨的主要挑戰，就是如何確保對所有患者的給藥劑量，能夠獲得藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)目標。藥品說(shuō)明書(shū)沒(méi)有針對危重癥患者給藥劑量的相關(guān)信息；實(shí)施“一劑通用”抗生素給藥策略已歷經(jīng)多年。我們需要根據個(gè)體差異給藥，將抗菌藥物的應用轉變策略到實(shí)現個(gè)體化給藥方案。各大指南均呼吁臨床按照PK/PD理論個(gè)體化給藥。
02重癥感染抗生素治療面臨的挑戰
重癥患者常伴有多種疾病狀態(tài)，EPIC II研究涉及75個(gè)國家的1265間ICU病房的前瞻性調查研究顯示，ICU患者的特點(diǎn)是高齡、腎功能不全、低蛋白水平、分布容積增大、伴有多種基礎疾病、聯(lián)合用藥、支持治療、CRRT等[6]。
重癥患者體內抗生素血藥濃度發(fā)生極大改變，可導致患者臨床治療失敗，出現耐藥菌感染甚至藥物毒性反應[4]。在抗菌藥物的應用中，心血管系統、肺系統、肝臟系統、腎臟系統均受到了影響。
（1）心血管系統
（2）腎臟系統
腎功能評估對于個(gè)體化治療尤為重要。萬(wàn)古霉素在體內基本不代謝，給藥劑量的90%以原型經(jīng)腎臟清除。研究已證實(shí)，特殊人群中應用萬(wàn)古霉素時(shí)，需調整給藥方案。針對腎功能不全的特殊人群萬(wàn)古霉素給藥劑量如下圖：
ARC（augmented renal clearance）患者人群，會(huì )產(chǎn)生血藥濃度不足的風(fēng)險，如燒傷患者，粒缺伴發(fā)熱、膿毒血癥、蛛網(wǎng)膜下腔出血、創(chuàng )傷、顱腦損傷。ARC患者給藥劑量具體的調整方案尚不明確，現階段可行的方案：萬(wàn)古霉素TDM常規化，通過(guò)TDM指導的個(gè)體化給藥為患者用藥保駕護航[7]。
（3）肺系統
（4）肝臟系統
對于嚴重膿毒癥和感染性休克患者，肝功能異?？山档退幬锎x和清除率，時(shí)間依賴(lài)性抗生素，減劑量，不減次數；濃度依賴(lài)性抗生素，減次數，不減劑量[4,8]。
肝臟系統主要代謝的抗菌藥物需要調整治療方案。例如：利奈唑胺，約50-70%由肝臟代謝，代謝時(shí)非腎臟清除率占總清除率的65%，對嚴重肝功能不全患者應用利奈唑胺，應酌情作出方案調整。利奈唑胺目前尚缺乏對嚴重肝功能不全患者的藥代動(dòng)力學(xué)特性的評價(jià)資料，更無(wú)相關(guān)共識指南[9]。
因此，重癥感染抗生素治療面臨的挑戰主要包括兩方面：
①危重患者病理生理的改變帶來(lái)的調整：危重疾病導致抗生素藥動(dòng)學(xué)改變，血藥濃度改變，必需實(shí)行個(gè)體化給藥；
②細菌藥物敏感性降低帶來(lái)的挑戰：ICU病房與普通病房在抗生素敏感性方面的差異性[10]，以及當前藥敏標準的局限性，均需要結合臨床療效個(gè)體化給藥。
03重癥感染的抗生素個(gè)體化治療方案
重癥感染抗生素治療的10大誤區包括：僅根據體外活性選擇抗菌藥物；使用高蛋白結合率抗菌藥物時(shí)未考慮血清白蛋白水平；忽視腎臟替代療法對抗菌藥物劑量的影響；忽視當地耐藥現狀；未根據臨床反應終點(diǎn)確定抗菌治療療程；忽視了藥物的PK/PD特性；分布容積改變者，未調整劑量；低估了急性敗血癥患者的肌酐清除率；在重癥患者中使用標準劑量和治療方案，可能存在劑量不足；不必要地延長(cháng)抗菌治療時(shí)間[11]。
針對劑量不足的挑戰，可能的解決方案包括：①調整給藥方案；②在治療藥物監測指導下調整給藥劑量[4]。
例如：重癥感染患者萬(wàn)古霉素首劑量給予負荷劑量。負荷劑量的應用，有助于迅速達到理想谷濃度，有效治療疾??；適用于重癥MRSA感染患者，如腦膜炎、骨髓炎、菌血癥、心內膜炎和醫院獲得性肺炎患者。負荷劑量為成人25~30mg/kg，兒童30mg/kg[12]。負荷劑量使藥物更快達到治療濃度且血藥濃度更穩定[13]。
治療藥物監測依賴(lài)于通過(guò)實(shí)時(shí)反饋測量血清抗生素濃度。通過(guò)直接比較濃度值和治療目標值、非線(xiàn)性回歸、貝葉斯分析方法，對抗生素暴露量進(jìn)行估測，由臨床醫生對現有給藥劑量進(jìn)行調整[4]。
因此，對于重癥感染患者，需確診感染并選擇合適的抗生素，評估患者病情嚴重程度，估測首次給藥劑量，確診后及時(shí)對患者給藥治療，并評估療效[4]。
三 總結
重癥患者的病理生理改變導致藥動(dòng)學(xué)特征變化，使重癥感染患者的抗生素治療成為重癥醫學(xué)最活躍及富有挑戰的領(lǐng)域。重癥感染的抗生素個(gè)體化治療逐步由經(jīng)驗走向循證，可根據細菌耐藥性及臨床效果，在藥物監測指導下調整負荷劑量給藥頻率、方式和劑量，才能最大限度提高抗生素治療的有效性及安全性。萬(wàn)古霉素具有比較完善的藥物監測和劑量調整方案，可良好地適應和應對抗生素個(gè)體化時(shí)代的挑戰，目前臨床其他藥物需要進(jìn)一步研究探索。
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專(zhuān)家簡(jiǎn)介
劉正印 教授
劉正印，北京協(xié)和醫院感染內科主任醫師、教授，碩士研究生導師。主要研究方向為院內感染（各種病原菌引起的感染，包括艾滋病的各種機會(huì )性感染），真菌感染的流行病學(xué)、藥物治療等，抗感染藥物的臨床藥理。
擅長(cháng)于各種感染性疾病疑難雜癥診治，尤其是各種復雜的細菌性感染和真菌感染的診治。先后發(fā)表文章60余篇，參與撰寫(xiě)學(xué)術(shù)著(zhù)作7部。
院外任職有：中華醫學(xué)會(huì )感染病分會(huì )委員、北京醫師協(xié)會(huì )感染病分會(huì )委員、北京感染病分會(huì )委員、《 內科急危重癥雜志》編委、《中國真菌學(xué)雜志》、《臨床肝膽病學(xué)雜志》、《臨床合理用藥雜志》、《中國醫刊》和《中國臨床醫生》編委、《中華內科雜志》通訊編委。
整理/感染前沿 審校/劉正印
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