源自東非的裸鼴鼠是現今壽命最長(cháng)的鼠類(lèi)動(dòng)物，其壽命可長(cháng)達30年，是一般老鼠的將近10倍。更重要的是，裸鼴鼠對于癌癥似乎有著(zhù)天然的抵抗力，至今極少有裸鼴鼠患癌的記錄。因此，這種動(dòng)物受到了許多科學(xué)家的關(guān)注。他們認為，揭示裸鼴鼠天然抗癌的機制有助于找到用于人類(lèi)癌癥治療的良方。
裸鼴鼠
來(lái)自日本北海道大學(xué)和慶應義塾大學(xué)的科學(xué)家們最近對這一問(wèn)題給出了回答。他們發(fā)現，裸鼴鼠抗癌的關(guān)鍵在于兩個(gè)基因，后者雙管齊下幾乎完全遏制了裸鼴鼠細胞癌變的可能。這一成果發(fā)表在近期的《Nature Communication》上。
在細胞層面上，裸鼴鼠就已經(jīng)與人類(lèi)和小鼠有著(zhù)非常不同的表現。同樣是從成纖維細胞逆分化誘導而來(lái)多潛能干細胞（iPSC），當后者被移植到免疫力極度虛弱的小鼠睪丸中后，源自裸鼴鼠的iPSC就不會(huì )發(fā)生癌變，而人類(lèi)和小鼠的iPSC卻會(huì )產(chǎn)生腫瘤。事實(shí)上，人類(lèi)和小鼠細胞在此的表現才是“正?！钡?。當移植回動(dòng)物體內后，iPSC通常在能夠分化為多種類(lèi)型組織的同時(shí)，也可能發(fā)生癌變，生成畸胎瘤（teratoma）。而在動(dòng)物受體的免疫力極度虛弱時(shí)，這種癌變的傾向便會(huì )更加難以抑制地表現出來(lái)。
裸鼴鼠iPSC的誘導過(guò)程
研究者們發(fā)現，裸鼴鼠的iPSC中活躍表達有一種名叫ARF的抑癌基因，而該基因在人類(lèi)和小鼠iPSC中則被抑制了。不僅如此，小鼠胚胎干細胞和iPSC通常表達的被稱(chēng)為ERAS原癌基因在裸鼴鼠iPSC則處于失活狀態(tài)。
如果改變這兩種基因在裸鼴鼠iPSC中的狀態(tài)，即將ARF基因敲除并引入小鼠的ERAS基因，那么這時(shí)再將裸鼴鼠iPSC移植到小鼠身上后，便會(huì )像人類(lèi)和小鼠的iPSC一樣發(fā)生癌變，生成腫瘤。由此可見(jiàn)，ARF和ERAS基因在裸鼴鼠的抗癌機制中很可能發(fā)揮著(zhù)關(guān)鍵作用。
為了進(jìn)一步研究ARF基因在裸鼴鼠細胞中的作用，研究者們在iPSC形成過(guò)程中的重編碼階段抑制了它的表達。結果顯示，這時(shí)不僅細胞增殖停止了，而且表現出了衰老的跡象。而當對小鼠細胞采取同樣的操作時(shí)，則會(huì )出現相反的結果。研究者們把ARF基因在裸鼴鼠細胞中的這種功能稱(chēng)作“由ARF抑制誘導的衰老”（ ARF suppression-induced senescence, ASIS）。這種功能似乎是裸鼴鼠獨有的，是ARF基因抑癌作用的又一種體現。
這一發(fā)現不僅可給癌癥療法的開(kāi)發(fā)帶來(lái)新思路，還有助于掃清iPSC進(jìn)入臨床應用的一大主要障礙，即iPSC發(fā)生癌變的可能性。
“對ASIS實(shí)現分子機理的進(jìn)一步研究有望幫助揭開(kāi)裸鼴鼠抗癌機制的謎底，并為非致癌性人類(lèi)iPSC的開(kāi)發(fā)做出貢獻，進(jìn)而帶來(lái)更加安全的細胞療法，”文章的通訊作者、三浦恭子教授表示。
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