編者按
隨著(zhù)肥胖、糖尿病和酒精濫用的全球化流行，近20余年來(lái)脂肪性肝病，特別是非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）及其嚴重類(lèi)型非酒精性脂肪性肝炎（NASH）已成為慢性肝病愈來(lái)愈重要的病因，嚴重危害公眾健康。目前NAFLD是包括我國在內的全球第一大慢性肝病和健康查體肝酶異常的首要原因。
圖1.NAFLD的疾病譜
一、各國非酒精性脂肪性肝病指南概述
面對21世紀脂肪性肝病的嚴峻挑戰，早在2001年中華醫學(xué)會(huì )肝病學(xué)分會(huì )脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組成立之初，我國就制訂了《酒精性肝病診斷標準草案》和《非酒精性脂肪肝診斷標準草案》；2002年美國發(fā)布《NAFLD診斷的共識意見(jiàn)》后，我國隨之出臺《酒精性肝病診斷標準》和《NAFLD診斷標準》。
為了進(jìn)一步提高廣大醫生對脂肪性肝病的診斷治療水平，規范脂肪肝及其相關(guān)疾病的診療行為，中國（2006年和2010年）、亞太地區（2007年）、意大利（2010年）、歐洲（2010年）、美國（2012年）、韓國（2013年）、世界胃腸病學(xué)會(huì )（2014年）、日本（2015年）等相關(guān)學(xué)術(shù)團體相繼制訂NAFLD診療指南或專(zhuān)家共識；英國移植學(xué)會(huì )（2012）則制訂了NASH患者肝移植指南；加拿大（2007）和澳大利亞（2013）則制訂了全科醫生脂肪性肝病診療指南；此外，2012年和2013年我國還分別出臺了《NAFLD相關(guān)代謝紊亂診治的專(zhuān)家共識》以及《脂肪性肝病診療規范化的專(zhuān)家建議》。以上這些指南或共識意見(jiàn)對于所在國家和地區脂肪性肝病的篩查、診斷、評估以及防治和隨訪(fǎng)起到了巨大的推動(dòng)作用。為了在廣大群眾和非專(zhuān)科醫生中普及脂肪性肝病的防治知識，2015年我國出臺全球首部科普版《中國脂肪肝防治指南》，目前已銷(xiāo)售近3萬(wàn)冊。
圖2.國外NAFLD診療共識和指南
圖3.中國FLD診斷標準與指南共識
二、首部歐盟國家的NAFLD診療指南
2016年4月歐洲肝臟研究學(xué)會(huì )（EASL）年會(huì )正式發(fā)布了首部歐盟國家的NAFLD診療指南，與以往指南的制訂專(zhuān)家和機構都是來(lái)自消化病學(xué)會(huì )和肝臟病學(xué)會(huì )不同，該指南由歐洲肝病學(xué)會(huì )（EASL）、糖尿病學(xué)會(huì )和肥胖學(xué)會(huì )聯(lián)合制訂。該指南對NAFLD的篩查、診斷、治療和隨訪(fǎng)共提出了38條推薦意見(jiàn)，主要針對成人但對兒童NAFLD的診治亦提出一些建議。這些推薦意見(jiàn)是在EASL 2009年NAFLD專(zhuān)題研討會(huì )（范建高教授應邀演講亞洲NAFLD的流行病學(xué)）紀要的基礎上，參考了截止2015年4月的最新研究結果，根據證據等級和推薦強度以及地方法規等制訂。為此，該指南反映了NAFLD臨床研究領(lǐng)域的新進(jìn)展、新技術(shù)和新理念。
與原有國外指南相比，該指南強調需要在肥胖、糖尿病、代謝綜合征患者中篩查NAFLD/NASH，強調對于NAFLD患者評估人體學(xué)指標和代謝（包括糖尿?。┘靶难芪ｋU因素的重要性，這與2010年我國指南推薦內容相似但增添了循證依據；該指南首次將NAFLD根據有無(wú)肥胖或有無(wú)胰島素抵抗以及有無(wú)遺傳易感性進(jìn)行亞組分析；盡管該指南提出磁共振質(zhì)譜分析是定量肝臟脂肪的“金標準”，也談到肝臟瞬時(shí)彈性檢測在評估肝纖維化和脂肪肝中的作用，但是仍然將超聲作為首選方法用于脂肪肝的診斷，將肝活檢組織學(xué)檢查定位為判斷NASH和進(jìn)展性肝纖維化的唯一方法，強調僅在臨床試驗中可考慮用磁共振質(zhì)譜分析評估肝臟脂肪變的改變；強調用SAF替代NAS用于NAFLD患者的病理診斷；強調對于NASH特別是合并進(jìn)展性肝纖維化患者必須采用針對肝病的藥物干預，并認為合并2型糖尿病、代謝綜合征、ALT持續增高等的NAFLD患者需要藥物干預，這同樣與我國2010年版指南的精神相似，只不過(guò)仍只推薦使用吡格列酮（長(cháng)期療效及安全性令人擔憂(yōu)，僅用于合并T2DM的患者）和/或維生素E（可能增加全因死亡率、出血性腦卒中和前列腺癌風(fēng)險），對于療程只提出藥物治療半年以上轉氨酶不下降者需停藥，而對于藥物治療有效或轉氨酶不高者的療程未提出推薦意見(jiàn)。對于這些患者，針對肝病的藥物治療有可能會(huì )像降糖藥、降脂藥、降血壓藥那樣需要長(cháng)期應用，除非能夠及時(shí)有效控制肥胖癥。
三、我國2016年NAFLD診療指南推薦意見(jiàn)簡(jiǎn)介
我國《NAFLD診療指南》繼2010年版發(fā)布后，指南制訂小組決定對其進(jìn)行第三次修訂，分別于2015年8月和2016年4月在沈陽(yáng)和上海召開(kāi)了討論會(huì )議。此次更新由中華肝病學(xué)會(huì )脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組、中國醫師協(xié)會(huì )脂肪肝專(zhuān)家委員會(huì )、中國醫師協(xié)會(huì )整合分會(huì )內分泌糖尿病專(zhuān)業(yè)委員會(huì )聯(lián)合完成，將從六個(gè)方面進(jìn)行編寫(xiě)：基本概念和術(shù)語(yǔ)、流行病學(xué)/篩查推薦意見(jiàn)、疾病轉歸/隨訪(fǎng)和監測推薦意見(jiàn)、診斷與鑒別診斷/診斷的推薦意見(jiàn)、預防和治療/推薦意見(jiàn)，以及存在問(wèn)題與展望。部分推薦意見(jiàn)如下：
（一）基本概念
NAFLD是胰島素抵抗和遺傳易感密切相關(guān)的代謝應激性肝損傷，疾病譜包括NAFL、NASH及其相關(guān)肝硬化和HCC。
1.規定肝活檢組織學(xué)切片大泡或大泡為主的脂肪變累及5%以上的肝細胞為脂肪肝（C2）。
2.規定男性每周平均飲用乙醇量超過(guò)210 g（女性為140 g）為過(guò)量飲酒（C2）。
3.規定滿(mǎn)足以下3項或3項以上者為代謝綜合征：①肥胖癥：BMI≥25 kg/m2和/或腰圍≥90 cm（女性≥80 cm）；②高TG血癥≥1.7 mmol/L和/或服用降脂藥物；③低HDL-C血癥：<1.03><1.29 mmol/l；④高血壓：≥130/85="" mmhg和/或口服降壓藥物；⑤高血糖：fbg≥5.6="">
（二）篩查推薦意見(jiàn)
1.NAFLD是肝酶異常的重要病因，血清ALT和GGT持續異常者應篩查NAFLD（A1）。
2.代謝綜合征及其重要組分（肥胖、高TG血癥、2型糖尿?。┗颊咝枰ㄟ^(guò)肝功能試驗和B超檢測篩查NAFLD（A1）。
3.鑒于不健康的生活方式在NAFLD的發(fā)生進(jìn)展中起著(zhù)重要作用，飲食及運動(dòng)習慣調查是NAFLD篩查的重要組成部分（A1）。
4.PNPLA3 I148M和TM6SF2E167K變異患者雖無(wú)IR但重度脂肪肝和NASH風(fēng)險高，基因分型目前僅用于特定患者或臨床研究（B2）。
（三）隨訪(fǎng)推薦意見(jiàn)
1.鑒于代謝綜合征及其組分（肥胖、高血壓、糖尿?。┦荖AFLD患者疾病進(jìn)展的危險因素，需加強這類(lèi)患者代謝、心血管和肝病及其并發(fā)癥的監測（B1）。
2.合并IR和體內脂肪異常分布的瘦人NAFLD同樣需要定期隨訪(fǎng)（B2）。
3.NAFLD患者需通過(guò)空腹血糖或HbA1c（A1）甚至OGTT（B1）篩查糖尿病。
4.心血管事件是影響NAFLD預后的主要因素，NAFLD患者應進(jìn)行心血管疾病篩查，并定期評估心血管事件風(fēng)險（A1）。
5.現有證據并不支持常規對NAFLD患者進(jìn)行動(dòng)態(tài)肝活檢，對于肝臟疾病進(jìn)展快的高危NASH患者可以考慮每隔五年一次肝活檢（C2）。
6.NASH肝硬化患者應該根據相關(guān)指南進(jìn)行胃食管靜脈曲張和肝細胞癌的篩查（B1）。
7.暫不推薦對合并2型糖尿病、PNPLA3 rs738409 C>G但無(wú)肝硬化的NASH患者篩查HCC（B1）。
8.目前尚無(wú)足夠證據推薦NASH患者篩查結直腸腺瘤/腺癌（C1）。
（四）診斷和鑒別診斷推薦意見(jiàn)
1.疑診NAFLD/NASH患者，需排除過(guò)量飲酒、丙型肝炎、肝豆狀核變性、AIH以及DILI等可導致肝脂肪變的其他病因（A1），并判斷是否并存CHB等肝臟疾?。˙1）。
2.慢性肝病合并NAFLD可能會(huì )導致更為嚴重的肝臟損傷,需要客觀(guān)評估代謝性危險因素在這類(lèi)患者肝脂肪變和肝損傷中的作用（B1）。
3.所有脂肪肝患者除需檢測肝臟酶譜外，還應篩查代謝綜合征相關(guān)組分，并重視適量飲酒與代謝性危險因素在脂肪肝發(fā)病中的交互作用（A1）。
4. HOMA-IR是評估無(wú)糖尿病成人IR的替代方法（A1），有助于體重正常且無(wú)代謝性危險因素的脂肪肝患者NAFLD的診斷（B2）。
5.脂肪肝的影像學(xué)診斷首選腹部B超（A1），因為B超可以提供額外的診斷信息。
6.血清標志物和相關(guān)指數僅用于影像學(xué)資料缺如的大型流行病學(xué)調查脂肪肝的替代診斷（B2）。
7.磁共振質(zhì)譜分析（1H-MRS）可以準確定量評估肝臟脂肪含量，目前主要用于科學(xué)研究和臨床試驗（A1）。
8.受控衰減參數（CAP）也可用于脂肪肝的定量評估，可以區分輕度與中重度肝脂肪變，但需排除BMI和SCD對檢測結果的影響（B1）。
9.NASH的診斷需肝活檢組織學(xué)證實(shí)，診斷依據為肝脂肪變合并氣球樣變和小葉內炎癥(A1)。
10.建議根據SAF積分將NAFLD分為NAFL和NASH，后者復分為早期NASH（F0，F1）、纖維化性NASH（F2，F3）以及NASH肝硬化（F4）。
11.代謝綜合征、2型糖尿病、血清轉氨酶和（或）CK-18持續增高的NAFLD患者是NASH的高危人群，建議肝活檢組織學(xué)檢查明確診斷（A2）。
12.生物標記物和評分系統以及肝臟瞬時(shí)彈性檢測可用于NAFLD患者進(jìn)展期纖維化和肝硬化低危人群的無(wú)創(chuàng )診斷（A2），并可用于肝纖維化進(jìn)展的隨訪(fǎng)監測（C2）；這些方法即使聯(lián)合應用診斷進(jìn)展期肝纖維化和早期肝硬化的準確性也較低，建議肝活檢組織學(xué)檢查明確診斷（B2）。
13.臨床上無(wú)創(chuàng )性檢測方法不能判斷脂肪性肝炎或肝酶異常的病因時(shí)，建議肝活檢組織學(xué)檢查協(xié)助診斷（B1）。
14.在將隱源性肝硬化歸因于NAFLD肝硬化時(shí)需認真排除其它原因（C2）。
（五）預防和治療推薦意見(jiàn)
1.提倡給NAFLD患者提供針對健康飲食和加強鍛煉的生活方式干預的行為治療（C2）。
2.對于合并超重和肥胖的NAFLD患者，只有體重減少3%～5%以上才能減輕肝脂肪變，減少7%～10%才能改善肝酶和肝組織學(xué)炎癥壞死，減少10%以上才能改善肝纖維化（B1）。
3.飲食指導應兼顧限制能量攝入、調整膳食結構和避免不良膳食行為（B1）。通過(guò)低熱量飲食伴或不伴體育鍛煉來(lái)減輕體重，通常都可以減少肝臟脂肪沉積（A1）。
4.體育鍛煉（有氧訓練及阻抗訓練）均可以降低肝臟脂肪含量，可根據患者興趣以能夠長(cháng)期堅持為原則選擇訓練方式（B2）。
5.單純通過(guò)鍛煉可以減輕肝脂肪變，但對其他肝組織學(xué)指標的改善作用仍待明確(B1)。
6.NAFLD患者不能過(guò)量飲酒，對于不飲酒或僅少量飲酒的NAFLD患者對于飲酒問(wèn)題暫無(wú)任何推薦意見(jiàn)（B1）。
7.多飲咖啡和茶水可能有助于NAFLD/NASH患者的康復（C）。
8.ω-3多不飽和脂肪酸可安全用于NAFLD患者高TG的治療，但無(wú)證據表明可改善NAFLD（B1）。
9.血清TG大于5.6 mmol/L者需用貝特類(lèi)藥物以減少急性胰腺炎風(fēng)險，但需警惕其肝毒性。
10.他汀可安全用于NAFLD患者降血脂治療以減少心血管事件，但無(wú)證據顯示可改善NAFLD（B1）。
11.二甲雙胍可以輔助減肥、改善IR和防治糖尿病，雖不能改善NAFLD患者的肝組織學(xué)損害，但可安全用于NASH患者糖尿病的防治（A1）。
12.皮格列酮可有效改善NASH患者的肝酶和肝臟組織學(xué)病變（B1），但長(cháng)期療效和安全性有待明確，建議僅用于合并T2DM的NASH患者（B2）。
13.NAFL患者不需應用保肝藥物，節制飲食和體育鍛煉可以改善肝臟脂肪沉積（B2）。
14.肝活檢證實(shí)的NASH特別是合并≥F2的患者應接受保肝藥物治療（B1）。
15.高度疑似NASH但無(wú)肝活檢資料的NAFLD患者，例如：合并代謝綜合征、T2DM、血清ALT和/或CK-18持續升高，也可考慮應用保肝藥物阻止肝病進(jìn)展（B1）。
16.至今尚無(wú)任何保肝藥物被推薦用于NASH的常規治療。維生素E、雙環(huán)醇、水飛薊素（賓）、多烯磷酯酰膽堿、甘草酸制劑、S-腺苷蛋氨酸等藥物對NASH的療效有待進(jìn)一步研究證實(shí)（C1），但需警惕維生素E長(cháng)期使用的安全性。
17.目前尚未明確保肝藥物治療的最佳療程，建議保肝藥物連續使用1～2年以上（B1）。
18.對于A(yíng)LT高于正常上限的患者，如果藥物治療6個(gè)月轉氨酶無(wú)明顯下降則應改用其他保肝藥物（C2）。
19.治療肥胖和糖尿病的減肥手術(shù)可以減少肝臟脂肪沉積，并可能改善包括肝纖維化在內NASH患者的組織學(xué)表現（B1）。
20.NAFLD/NASH不是肥胖癥患者減肥手術(shù)的禁忌證，除非有進(jìn)展期肝硬化（A1）。
21.目前仍無(wú)足夠證據推薦減肥手術(shù)治療NASH（B1）。
22.NASH患者無(wú)論是肝病處于終末期還是出現肝細胞癌，其在移植名單上的排序應符合國家標準規范（C1）。
23.肝移植術(shù)后心血管死亡率較高，但總體生存率與其他病因肝移植相似（A1）。
24.對于嚴重或頑固肥胖患者以及肝移植術(shù)后NASH復發(fā)者，在肝移植手術(shù)時(shí)需考慮減肥手術(shù)（C2）。
四、總結與展望
鑒于全球經(jīng)濟和醫療衛生資源參差不齊。歐洲指南不可能兼顧全球不同國家和地區NAFLD的診斷、治療和篩查等問(wèn)題，并且由于相關(guān)國家和地區的實(shí)際情況以及出版時(shí)間的不同，現有指南在某些問(wèn)題上存在著(zhù)不同的意見(jiàn)。制訂指南的最終目的是提高NAFLD及其相關(guān)疾病患者的診療水平及其對NAFLD危害的認知，為衛生政策制訂者提供循征依據從而有助于相關(guān)政策的制訂。范建高教授執筆的第3版中國《NAFLD診療指南》以及再次參編的第2版《亞太地區NAFLD診療指南》亦將于2017年正式發(fā)布。這些診療指南的問(wèn)世無(wú)疑將會(huì )彌補現有診療指南的不足并促進(jìn)我國NAFLD規范化診療的實(shí)施和推廣。
（來(lái)源：《國際肝病》編輯部）
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