原創(chuàng ) 張煜 張煜醫生 2021年1月21日
化療后最容易出現的異常之一是血常規數值改變，因此需要監測血常規，不同的化療方案查血常規的頻率并不一致，消化道腫瘤患者的雙藥化療方案通常一周復查一次即可，而有些三藥聯(lián)合的高風(fēng)險化療方案可能需要每隔3-4天復查。
01簡(jiǎn)單講解如何看血常規血常規通常只看4個(gè)數值（見(jiàn)下表）就夠了，分別是白細胞、中性粒細胞、血紅蛋白和血小板。下表還羅列了當這4個(gè)指標異常時(shí)通過(guò)CTCAE評價(jià)嚴重程度，通常分為1-4級，分級越高，風(fēng)險越高。白細胞、中性粒細胞、血小板、貧血的CTCAE分級如下圖所示：中文名
白細胞（×109/L）
中性粒細胞
絕對值（×109/L）
血紅蛋白（g/L）
血小板（×109/L）
英文縮寫(xiě)
WBC
Neut#
HGB
PLT
正常值（不同醫院可能有區別）
3.5-9.5
1.8-6.3
130-175
125-350
化療后出現下降的嚴重程度分級
I級（輕度）
3.0-正常值下限
1.5-正常值下限
100-正常值下限
75-125
II級（中度）
2.0-3.0
1.0-1.5
80-100
50-75
III級（重度）
1.0-2.0
0.5-1.0
＜80，需要輸血
25-50
IV級（極重度）
＜1.0
＜0.5
危及生命
＜25
下圖是引用來(lái)源于原版本的圖片：
（需要注意的是，I級的下降是安全的，甚至可以繼續化療，比如白細胞3.2或者血小板80，都可以不處理直接進(jìn)行下一周期化療。警告，比如白細胞3.2，打完升白針后升至＞10然后開(kāi)始化療，實(shí)際反而會(huì )導致后續白細胞更嚴重下降，原理在最后敘述）。當患者復查血常規，出現白細胞下降、貧血或血小板減少時(shí)，有專(zhuān)門(mén)的NCCN指南來(lái)指導如何治療，現在已經(jīng)是2020版本，如下圖所示，里面有非常多的定義和知識，比較復雜，本章主要講解化療后白細胞減少的一些內容。
02化療后白細胞下降的風(fēng)險及判斷白細胞下降是最常見(jiàn)的化療毒副反應之一，中性粒細胞屬于白細胞中的最重要的一類(lèi)，一般占比50-70%，是防止人體被感染的重要成分。中性粒細胞在細菌感染后其比例及絕對數值會(huì )出現升高，臨床經(jīng)?？捎脕?lái)和病毒或者其它病原體感染區別。需要注意的是，中性粒細胞數量的重要性大于白細胞，直接決定了患者的感染風(fēng)險。舉例：如果一個(gè)患者白細胞3.5×109/L，接近正常，中性粒細胞只有15%，也就是顯著(zhù)下降的時(shí)候，患者的感染風(fēng)險仍然明顯增加。（通常來(lái)說(shuō)，只要白細胞＞3000/mm3，中性粒細胞＞1500/mm3，感染的風(fēng)險很低）我們?yōu)槭裁磽陌准毎椭行粤＜毎陆?，?shí)際就是害怕出現感染，可以是細菌、病毒或者真菌。嚴重的感染可以導致死亡，中性粒細胞下降越明顯，感染風(fēng)險越升高。最嚴重的時(shí)候中性粒細胞出現極度下降，其計數低于0.5×109/L時(shí)，臨床稱(chēng)為粒缺狀態(tài)。如果粒缺后出現發(fā)熱，屬于化療急癥，有精確定義，指的是中性粒細胞絕對值計數小于0.5×109/L，單次體溫＞38.3度，或者2次體溫大于38度（間隔2小時(shí)以上），如下圖所示。
粒缺合并發(fā)熱是每個(gè)腫瘤內科醫生都如臨大敵的疾病，因為有10%左右的死亡率，難以讓人接受。當然，目前預防性長(cháng)效升白針的應用，可以減少粒缺合并發(fā)熱的出現（指的是化療輸液結束后24-48小時(shí)內注射預防性長(cháng)效G-CSF，藥物可以緩慢釋放動(dòng)員骨髓中粒細胞釋放）。首先介紹CTCAE，本文中使用的是 5.0版本（見(jiàn)下圖），用來(lái)評估化療各種指標的異常以及癥狀的嚴重程度，指導臨床醫生進(jìn)一步處理。一般分成4級，1級只是輕微異常降，不需處理，觀(guān)察即可，2級嚴重一些，有時(shí)需要對癥處理，有時(shí)觀(guān)察，3-4級就是嚴重的不良反應，需要及時(shí)處理?？傆嬕还灿?50多頁(yè)，比較復雜，因此推薦可以下載一個(gè)app，名稱(chēng)叫藥研社，打開(kāi)后就可以方便的查詢(xún)化療相關(guān)毒副作用的嚴重程度。
重要提示：
1、即使是同一分級，風(fēng)險也和患者狀態(tài)相關(guān)。當患者年齡越大，合并癥越多，體力狀態(tài)越差時(shí)，會(huì )進(jìn)一步加劇風(fēng)險。
2、結直腸癌的患者一般只會(huì )出現1-2級中性粒細胞下降，極少出現4級，風(fēng)險很低。即使出現明顯白細胞及粒細胞減少時(shí)，使用短效G-CSF可以迅速恢復。
3、經(jīng)常出現風(fēng)險的是肺癌患者和肉瘤患者，合并使用較高劑量紫杉類(lèi)化療藥物的時(shí)候，可能出現極其嚴重的粒缺合并感染，甚至致死。紫杉類(lèi)藥物是最常見(jiàn)的引起化療相關(guān)性死亡的藥物。
03化療后白細胞下降的處理如果出現白細胞和中性粒減少怎么辦？
最重要的藥物是G-CSF（Granulocyte colony-stimu1ating factor），也就是粒細胞集落刺激因子，通俗的稱(chēng)呼就是升白針，分為短效G-CSF及長(cháng)效G-CSF，適當的使用可以盡快恢復中性粒細胞，減少感染風(fēng)險。具體建議如下：
01幾乎所有的化療引起的白細胞及中性粒細胞下降，即使不做任何治療，最終都能恢復，只是時(shí)間長(cháng)短問(wèn)題。02在白細胞只是1級或2級下降時(shí)，通常不需要使用過(guò)G-CSF，尤其是1級。有患者曾經(jīng)質(zhì)疑過(guò)：我白細胞都2.5了怎么還不處理，感染了怎么辦？是不是庸醫？其實(shí)不是，比如有些肝硬化脾大脾亢患者，常年的白細胞只有2×109/L，甚至還不到，難道需要每隔幾天注射短效G-CSF，肯定不需要。因為1-2級感染的風(fēng)險很低，只需要生活中盡量避免感染就足夠。03如果白細胞下降1-2級，但醫生預測這患者會(huì )繼續中性粒細胞下降，比如應用了較強的化療方案后，那么仍然應該積極受用短效G-CSF治療。043-4級白細胞及中性粒細胞下降的時(shí)間越長(cháng)，越容易合并感染，一旦出現，需要積極治療。05進(jìn)食很重要，營(yíng)養飲食可以幫助攝入造血原料，化療后進(jìn)食越差，越容易白細胞及中性粒下降明顯。06注射短效G-CSF的前后盡量與化療藥物間隔24小時(shí)以上，否則可能會(huì )出現骨髓造血功能損傷。07短效G-CSF有瑞白、格拉諾賽特等不同品種，一般每次使用劑量2-5ug/KG。08長(cháng)效G-CSF也有很多種，津優(yōu)力、新瑞白、硫培非格司亭等，大多數人尤其腸癌患者無(wú)需使用，因為化療方案一般不強。使用情形分兩種：A：患者需要進(jìn)行強烈化療方案，預判會(huì )出現明顯中性粒細胞下降風(fēng)險，應當使用。B 第一次化療后檢測出現嚴重中性粒細胞下降甚至合并發(fā)熱，第2次化療后可以預防使用。注意，長(cháng)效G-CSF是在化療方案結束后24-48小時(shí)使用，但一旦注射之后，至少12天以上不建議進(jìn)行化療，否則可能會(huì )損傷骨髓造血功能。09并不是注射G-CSF越多越好?；颊咴诨熀蟪霈F中性粒細胞下降后有醫生要求連續注射3天G-CSF，一般不需要，只要白細胞恢復至大于10×109/L，再繼續使用沒(méi)有意義。長(cháng)效升白針同樣應該非常謹慎的按原則使用。10 市面上有很多口服升白細胞藥物，需要長(cháng)期服用，有療效但作用有限。信頭像、朋友圈刷屏、搞笑網(wǎng)絡(luò )證件、搞笑表情包。
總結：
出現白細胞及中性粒細胞下降不需要緊張，1級觀(guān)察即可，2級視情況處理，觀(guān)察或者注射短效升白針，3級及以上積極予以短效G-CSF治療，同時(shí)注意營(yíng)養攝入及嚴防感染（也就是出門(mén)戴口罩，別去人多的地方，遠離發(fā)熱咳嗽人群，環(huán)境衛生干凈整潔和不吃生冷食物等）。如果4級中性粒減少合并發(fā)熱，屬于腫瘤急癥，需要盡快就診處理。
最后寫(xiě)一下使用升白針后反而引起骨髓抑制加重的原理：
人體中有一種非常重要的細胞叫造血祖細胞（hematopoietic progenitor cells），血液中的白細胞是由造血祖細胞分化而來(lái)。使用短效或長(cháng)效升白針后會(huì )刺激人體的造血祖細胞進(jìn)入細胞增殖的S期，在這個(gè)時(shí)刻會(huì )對化療藥物非常敏感，一旦這時(shí)使用化療藥物，反而造成了造血祖細胞極易被殺傷，結果就出現更嚴重的骨髓功能損傷，表現為復查白細胞的水平更低，骨髓抑制更嚴重。
這種現象有個(gè)專(zhuān)有名詞描述，叫paradoxical myelosuppression，可以翻譯為適得其反的骨髓抑制，很形象，注射短效和長(cháng)效升白針原本是想讓白細胞升高， 但是一打完立刻就進(jìn)行化療，不光是可能無(wú)效，反而會(huì )引起更嚴重的骨髓抑制，這就叫適得其反。最直白的理解，剛打完升白針就立刻化療，患者的骨髓功能受損反而會(huì )更嚴重一些。這種做法應當盡量避免。
而在目前臨床上，短效升白針瑞白和格拉諾賽特，說(shuō)明書(shū)寫(xiě)著(zhù)和化療間隔24小時(shí)使用，就是有醫生給患者打完的當天立刻進(jìn)行靜脈化療。又比如長(cháng)效升白針：津優(yōu)力或新瑞白，說(shuō)明書(shū)寫(xiě)著(zhù)要在化療結束24小時(shí)之后使用以及一旦使用，之后12-14天不能進(jìn)行下一周期化療，就有醫生在化療結束當天進(jìn)行長(cháng)效升白針治療或打完后12天內進(jìn)行下一周期化療。這些行為都是很不專(zhuān)業(yè)的違規行為，醫生應該改正。
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