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隨著(zhù)近年來(lái)科學(xué)家們對微生物群-腸-腦軸（MGB）的探索深入，它在抑郁癥、自閉癥、帕金森氏癥等疾病中所起的作用也被逐一揭示。大量研究表明，腸道微生物組成的變化會(huì )影響神經(jīng)系統，而移植腸道菌群也可以轉移微生物行為或生理表型。
微生物群-腸-腦軸的研究始于2004年，當時(shí)研究人員發(fā)現無(wú)菌小鼠的下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA軸）對壓力的反應比有菌小鼠要強烈的多。
發(fā)展至今，微生物群-腸-腦軸相關(guān)的研究已經(jīng)囊括了中樞神經(jīng)系統、中樞內分泌系統及中樞免疫系統。例如，近年來(lái)大量研究所涉及的到的腸道微生物、HPA、自主神經(jīng)系統中的交感神經(jīng)系統、副交感神經(jīng)系統（迷走神經(jīng)）、腸神經(jīng)系統都屬于這個(gè)范疇。
圖1:腸道微生物-中樞神經(jīng)系統-外圍免疫系統相互作用示意圖
其中，短鏈脂肪酸（SCFAs）作為微生物代謝產(chǎn)物，能夠直接或間接參與微生物群-腸-腦軸的交流；加之，短鏈脂肪酸具有的神經(jīng)活性，也能夠參與其他腸腦信號通路，進(jìn)而對免疫和內分泌系統產(chǎn)生更廣泛的影響，頗受學(xué)界關(guān)注。
因此，知幾未來(lái)研究院回顧了近年來(lái)有關(guān)短鏈脂肪酸介導微生物群-腸-腦軸的高分研究，和大家一起來(lái)探討短鏈脂肪酸在心理和神經(jīng)疾病的發(fā)生和發(fā)展中起著(zhù)怎樣的作用，相關(guān)的微生物干預療法又有著(zhù)怎樣的效果。
我們先來(lái)認識一下今天的主角
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什么是短鏈脂肪酸？
短鏈脂肪酸(Short-chain fatty acids,SCFAs)是一類(lèi)由厭氧細菌或酵母菌所產(chǎn)生的飽和脂肪酸，人體內最多最常見(jiàn)的短鏈脂肪酸有三種：乙酸、丙酸、丁酸。
SCFAs的主要產(chǎn)生部位是結腸，而它的種類(lèi)和數量則主要取決于腸道內菌群組成、消化時(shí)間（在腸道運轉的時(shí)間）、宿主-微生物代謝通量以及宿主食物中的纖維含量。
表2:常見(jiàn)短鏈脂肪酸及其代謝菌種
這一點(diǎn)，和風(fēng)靡全球的游戲《模擬人生》其實(shí)有點(diǎn)類(lèi)似，玩家創(chuàng )造叫做Sims的模擬人物，修建房屋，為他創(chuàng )造適宜的生活環(huán)境、規劃一個(gè)完滿(mǎn)的人生，而他的情緒、期望和境遇也會(huì )影響你的行為和下一步?jīng)Q策。
在人體中，短鏈脂肪酸就扮演了Sims的角色，而腸道就是那所房子，我們的每一次行為都會(huì )改變房屋內的環(huán)境，進(jìn)而影響到體內短鏈脂肪酸的代謝，而這些改變最終又會(huì )通過(guò)微生物群-腸-腦軸反過(guò)來(lái)牽制或影響我們的情緒、思想，甚至是行為。
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人體如何代謝短鏈脂肪酸？
短鏈脂肪酸在被結腸細胞吸收之后，會(huì )進(jìn)入線(xiàn)粒體的三羧酸循環(huán)中，為細胞產(chǎn)生 ATP 和能量。其中，乙酸、丙酸和丁酸都可以作為肝細胞的能量底物；而乙酸鹽還參與了膽固醇和脂肪酸的合成。
值得一提的是，短鏈脂肪酸可以通過(guò)血腦屏障（BBB）——一種天然存在于血管和大腦之間、能夠阻止某些物質(zhì)由血液進(jìn)入大腦的“保護裝置”。研究顯示，給小鼠靜脈注射乙酸酯后，小鼠大腦立即可吸收約3%的乙酸酯；如果是結腸注射，那么20分鐘后，大腦就可以吸收約2%。
圖3:血腦屏障示意圖。血腦屏障由中樞神經(jīng)系統的微血管壁與周?chē)纳窠?jīng)膠質(zhì)膜所組成，中間深紅色區域為血管，淺紅色部分為內皮細胞，藍色部分為星形膠質(zhì)細胞，黃色為周細胞，灰色區域為神經(jīng)及腦組織
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短鏈脂肪酸如何參與和影響腦-腸軸調控？
目前短鏈脂肪酸對腦-腸軸的影響的相關(guān)研究主要是基于動(dòng)物試驗，缺乏人類(lèi)試驗證據。其調控和影響主要包括以下幾個(gè)方面：
1）與SCFA 受體相互作用
目前研究最多的的SCFA 受體有兩種：GPR43和 GPR41，后來(lái)被分別命名為游離脂肪酸受體2（FFAR2）和游離脂肪酸受體3（FFAR3），可以與甲酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽結合。
FFAR2主要在腸內分泌L細胞、血管系統和免疫細胞（包括淋巴細胞、中性粒細胞和單核細胞）中表達；FFAR3則是在結腸、腎臟、交感神經(jīng)系統和血管中表達，特別是在頸上神經(jīng)節中表達量極高。
其中，丙酸可以通過(guò)FFAR3作用于周?chē)椭袠猩窠?jīng)系統，誘導的腸道葡萄糖生成，是短鏈脂肪酸影響中樞神經(jīng)系統的直接證據。這一點(diǎn)也與已知的丁酸增加腸內葡萄糖的生成路徑截然不同——丁酸是直接促使腸道葡萄糖生成基因G6PC 和 PCK1增加。
圖4:短鏈脂肪酸細胞信號通路
2）抑制組蛋白脫乙酰酶
組蛋白脫乙酰酶能夠直接調控DNA的表達，已被證實(shí)與大腦發(fā)育及包括抑郁癥、精神分裂癥、阿爾茨海默癥和成癮在內的一系列神經(jīng)精神疾病直接相關(guān)。
而細胞內的丁酸鹽、丙酸鹽以及乙酸酯能抑制組蛋白脫乙酰酶的活性，促進(jìn)組蛋白的超乙?；?。對嚙齒動(dòng)物的臨床前研究也表明，抑制組蛋白脫乙酰酶能夠在恐懼、焦慮和創(chuàng )傷中起到增強認知的作用，未來(lái)或可與心理治療結合使用，對疾病進(jìn)行長(cháng)期治療，并預防復發(fā)。
小鼠研究表明，通過(guò)腹腔注射丁酸鈉（100mg / kg / 天，連續10天）可改善自閉癥小鼠的社會(huì )功能障礙，且不會(huì )帶來(lái)與運動(dòng)和焦慮相關(guān)的不良影響。另一項研究則提示了不同濃度的短鏈脂肪酸或將帶來(lái)不同的結果——高劑量丁酸鈉（1.2g / kg）丁酸鈉可促進(jìn)血漿應激標志物皮質(zhì)酮、促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）和葡萄糖水平增加，而低劑量（200 mg/kg）僅能輕微增加促腎上腺皮質(zhì)激素水平。
值得注意的是，現有的這些動(dòng)物研究中，丁酸通常是在超生理濃度下給予的。因而對于丁酸和其他短鏈脂肪酸是如何影響大腦的具體機制，以及利用短鏈脂肪酸對抑制組蛋白脫乙酰酶的需要的合理劑量及潛在反應，都還有待進(jìn)一步研究。
圖5:短鏈脂肪酸從膳食纖維進(jìn)入全身代謝的路徑示意圖
3）直接或間接影響免疫通路
在《一文讀懂腸道菌在炎癥性腸病發(fā)病、治療、預防和管理中的作用》中，我們給大家介紹過(guò)腸道菌對腸道的三層保護：腸道微生物群以及腸上皮內的粘液和細胞組成的物理屏障、腸道分泌物構成的化學(xué)屏障、體液免疫參與的第三層守護。
而短鏈脂肪酸能直接作用于腸道屏障保護作用，影響我們的免疫系統。
例如，丁酸鹽能夠通過(guò)激活AMP-激活蛋白激酶（AMPK）或降低claudin 2的表達，來(lái)改變緊密連接蛋白的表達，從而達到增強腸道屏障功能、降低腸道炎癥的效果，以此就能夠幫助我們保持腸道的完整性。
圖6:短鏈脂肪酸調節大腦功能的潛在通路
又如，短鏈脂肪酸能夠直接促進(jìn)包括中性粒細胞、樹(shù)突狀細胞(DCs)、巨噬細胞和單核細胞以及T細胞在內的免疫細胞的分化、募集和活化。具體來(lái)說(shuō)，包括激活細胞中的FFAR2來(lái)影響中性粒細胞產(chǎn)生趨化因子；抑制單核細胞、巨噬細胞和樹(shù)突狀細胞的成熟，改變它們捕獲抗原的能力；通過(guò)促進(jìn)TH1細胞和TH17細胞生成直接影響T細胞，抑制DC成熟和調節免疫介質(zhì)間接調節T細胞分化等多種路徑。在無(wú)菌小鼠中，也能觀(guān)察到由于小膠質(zhì)細胞缺陷而導致的先天免疫反應。
這也意味著(zhù)，經(jīng)由免疫細胞在系統循中的功能，短鏈脂肪酸可以直接影響全身炎癥的發(fā)生；這一點(diǎn)對于腦免疫及調控神經(jīng)性炎癥來(lái)說(shuō)，意義重大，甚至可能影響大腦和神經(jīng)元的功能。
比如，口服丁酸和丙酸已被證實(shí)可以促進(jìn)小鼠外周血淋巴細胞的正常生成。又如，小鼠在接受抗生素治療后，海馬神經(jīng)功能和記憶保留會(huì )出現下降，而重建腸道微生物群，可以影響LY6Chi單核細胞數量，進(jìn)而抵消大腦功能層面的改變。
不過(guò)，目前利用短鏈脂肪酸調控人類(lèi)全身炎癥的研究還比較少，從小鼠到人體研究，還有很長(cháng)一段路。在29項補充益生菌和26項研究補充益生菌和益生元混合物對全身炎癥的影響的研究中，盡管48%益生菌補充案例和53%的益生菌和益生元混合物補充案例中，都觀(guān)察到了炎癥標志物降低，但只有5項研究考量了短鏈脂肪酸水平的前后變化。
4）調控內分泌路徑
現有證據表明，在人類(lèi)中補充可發(fā)酵多糖，能夠促使結腸中的短鏈脂肪酸激活G蛋白偶聯(lián)受體（GPCRs），從而促進(jìn)腸道激素如胰高血糖素樣肽1（GLP1）和PYY的分泌。同時(shí)，這一過(guò)程又能通過(guò)系統循環(huán)或迷走神經(jīng)傳入，反過(guò)來(lái)影響我們的食欲和食物攝入。
比如，GLP1能夠影響我們在看到食物（或食物圖片）時(shí)，大腦相應區域的反應；此外，GLP1也在學(xué)習和記憶功能中扮演著(zhù)重要角色。想一想，有的人可能輕易地被食物圖片勾起饞蟲(chóng)或是回憶，而有的人不會(huì )，答案或許就在于此。
另一項研究則提示，食用菊酯丙酸酯可以促進(jìn)結腸丙酸酯增加，同樣能夠改變大腦對于食物的預期和反應，包括對高熱量食物圖片的主觀(guān)吸引力下降，以及隨意用餐時(shí)能量攝入減少。
其他能夠影響大腦功能且受短鏈脂肪酸影響的激素還有瘦素、胃饑餓素和胰島素，但這些研究都比較少，相應的調控機制都尚不明朗。
具體來(lái)說(shuō)，瘦素是一種厭食性激素，所有短鏈脂肪酸都能調節瘦素的產(chǎn)生，瘦素信號的中斷與阿茲海默病、抑郁癥、躁郁癥和精神分裂癥有關(guān)。胃饑餓素是產(chǎn)生食欲的主要激素，也與學(xué)習和記憶功能有關(guān)，并參與應激、抑郁和焦慮的調節，研究表明，在瘦人和肥胖人群中，攝入菊粉增加了血清短鏈脂肪酸水平，能夠降低胃饑餓素水平。胰島素大家都不陌生，是維持人體血糖平穩的關(guān)鍵，大量研究表明，胰島素和大腦認知功能、情緒和心理應激作用有關(guān)；有人體研究表明，補充抗性淀粉（30g/天，連續4周）可以增加體內的短鏈脂肪酸，提高全身和肌肉胰島素敏感性。
圖7:抗性淀粉的來(lái)源?？剐缘矸壑冈诮】等梭w小腸中不能被消化，但卻可在大腸中被微生物分解的淀粉及其降解產(chǎn)物
圖片來(lái)源：愛(ài)幼媽媽
5）影響迷走神經(jīng)
迷走神經(jīng)是人的腦神經(jīng)中最長(cháng)和分布范圍最廣的一組神經(jīng)，支配著(zhù)呼吸系統、心臟等器官的感覺(jué)、運動(dòng)和腺體的分泌，以及幾乎所有的消化道。
研究顯示，短鏈脂肪酸可以直接激活迷走神經(jīng)傳入。2018年，一項研究發(fā)現，分別向小鼠腹腔注射乙酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽（6 mmol/kg）后，小鼠的食物攝取量會(huì )得到抑制，抑制作用最強的是丁酸鹽，其次是丙酸鹽和乙酸鹽；而切斷迷走神經(jīng)，可以減弱這種抑制作用。短鏈脂肪酸對迷走神經(jīng)食欲抑制的作用可能是由FFAR3介導。
6）其他體液途徑
一些研究提示，與正常小鼠相比，無(wú)菌小鼠的血腦屏障通透性增加，而采用丁酸鹽處理，可以使血腦屏障通透性降低到與腸道菌群正常的小鼠相當的水平。
丙酸同樣能夠保護血腦屏障的完整性。體外試驗表明，當人腦微血管內皮細胞(hCMEC / D3暴露于1μM的丙酸24小時(shí)，即可抑制部分與微生物感染相關(guān)的非特異性炎癥反應的通路。
短鏈脂肪酸的這些保護作用可能與進(jìn)入中樞神經(jīng)系統短鏈脂肪酸具有神經(jīng)活性特性有關(guān)。在小鼠中，通過(guò)血腦屏障攝取的乙酸鹽改變了下丘腦中的神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸、谷氨酰胺和 GABA 的水平，并增加了厭食性神經(jīng)肽表達。丙酸則誘導嗜鉻細胞瘤細胞中色氨酸羥化酶（tryptophan 5-hydroxylase 1）的表達，色氨酸羥化酶是參與合成血清素的酶——血清素是一種有助于振奮心情、防止情緒低落或抑郁的重要大腦化學(xué)成分。此外，丙酸和丁酸還誘導酪氨酸羥化酶基因轉錄，進(jìn)而影響到多巴胺、去甲腎上腺素和腎上腺素生物合成。
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短鏈脂肪酸與常見(jiàn)的心理及精神疾?。号两鹕?、阿爾茨海默氏癥、自閉癥、抑郁癥
盡管短鏈脂肪酸在微生物群-腸-腦軸（MGB）有著(zhù)潛在的關(guān)鍵作用，但目前將短鏈脂肪酸和心理及精神疾病直接聯(lián)系起來(lái)的因果研究還相對較少，且存在異質(zhì)性，結果并不一致，甚至相互矛盾。
我們以疾病為維度，為大家梳理一下現有的代表性研究證據：
1）帕金森氏癥
帕金森病患者糞便中產(chǎn)短鏈脂肪酸的菌群豐度低于濃度低于健康對照組，糞便短鏈脂肪酸濃度也低于健康對照組。
在帕金森病動(dòng)物模型中，丁酸鹽可以改善運動(dòng)障礙和多巴胺缺乏癥。
澳大利亞一項前瞻性研究表明，地中海飲食型神經(jīng)退行疾病干預飲食（MIND）與12年內認知障礙的發(fā)生率降低有關(guān)。
在一個(gè)帕金森氏癥小鼠模型中，口服短鏈脂肪酸混合物促進(jìn)了遺傳易感小鼠的神經(jīng)炎癥和運動(dòng)障礙，加劇帕金森氏癥相關(guān)癥狀。
2）阿爾茨海默癥
通過(guò)組蛋白脫乙酰酶抑制作用，可以恢復了老年癡呆癥小鼠模型的記憶功能，并增加了與關(guān)聯(lián)學(xué)習相關(guān)的基因的表達。
戊酸、丁酸和丙酸通過(guò)干擾蛋白質(zhì)之間的相互作用的β-淀粉樣蛋白產(chǎn)生，可以破壞其組裝成神經(jīng)毒性低聚物這一過(guò)程，避免其引發(fā)阿爾茲海默癥。
3）自閉癥
短鏈脂肪酸在自閉癥中的作用也是有爭議的。
患有自閉癥的兒童糞便中短鏈脂肪酸水平低于健康對照組，然而，自閉癥患兒糞便短鏈脂肪酸水平的改變可能與纖維攝入、腸道微生物群組成的改變或腸道傳輸時(shí)間的變異等多種因素有關(guān)。
用短鏈脂肪酸（主要是丙酸鹽）治療嚙齒類(lèi)動(dòng)物，通過(guò)不同的給藥方法（腦室內、腹腔內、皮下和口腔），均可誘導類(lèi)似自閉癥的行為和大腦的改變。
中國一項小型自閉癥兒童的腸道菌群研究發(fā)現，自閉癥患者糞便中乙酸和丁酸鹽水平較低，產(chǎn)丁酸菌群（疣微菌科、真桿菌屬、毛螺菌科和Erysipelotrichaceae）豐度下降；而戊酸相關(guān)細菌（酸桿菌門(mén)）豐度增加，戊酸水平較高。
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4）抑郁癥
抑郁癥患者糞便短鏈脂肪酸水平低于健康對照組。
將抑郁癥患者的糞便微生物群移植到無(wú)菌大鼠中，可以傳播焦慮樣行為，但其糞便短鏈脂肪酸水平高于接受健康對照組大鼠的糞便短鏈脂肪酸水平。
糞便中的丁酸水平與兒童的情緒問(wèn)題相關(guān)。
在躁狂癥動(dòng)物模型中，丁酸鈉逆轉了大鼠前額皮質(zhì)、海馬、紋狀體和杏仁核的行為亢進(jìn)和線(xiàn)粒體呼吸鏈復合叢的低活性，并逆轉了大鼠的類(lèi)抑郁和類(lèi)躁狂行為。
在用抗生素處理的無(wú)菌小鼠中，給予短鏈脂肪酸使其對可卡因的獎賞反應正?；?，影響與成癮相關(guān)的行為。
此外，與丁酸鹽相關(guān)的微生物群變化也與神經(jīng)炎癥的變化有關(guān)。
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如何獲取短鏈脂肪酸？給普通人的建議
如前面章節我們所提到的，短鏈脂肪酸的獲取可以通過(guò)補充活的益生菌或是引入相關(guān)益生元兩種方式來(lái)進(jìn)行。
研究中采用的方式有直接口服、靜脈注射、灌腸或使用酯化纖維；但對于大多數人來(lái)說(shuō)，飲食是影響腸道健康及其微生物組成的最重要因素之一，也是最易付諸于實(shí)踐的調整方式。
圖8:地中海飲食金字塔
圖片來(lái)源：愛(ài)幼媽媽
例如，地中海飲食包含有大量的新鮮蔬果（植物性食物），其中所富含的膳食纖維等成分可以被有益菌所利用，經(jīng)其代謝轉變成短鏈脂肪酸。有充分的證據表明，使用益生菌和益生元，或堅持地中海飲食可增加結腸短鏈脂肪酸的水平，進(jìn)而對心理功能的產(chǎn)生積極影響。
此外，以地中海飲食為基礎的干預，也被證實(shí)可以間接增加精神分裂癥患者的短鏈脂肪酸，被認為與改善免疫，減少與疾病相關(guān)的心血管死亡相關(guān)。
有關(guān)地中海飲食和短鏈脂肪酸的研究，知幾未來(lái)研究院分享，大家也可以通過(guò)下面的鏈接進(jìn)行回顧。
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