抗體藥物偶聯(lián)物是一種靶向療法，旨在選擇性地將細胞毒劑遞送至癌細胞。 抗體藥物偶聯(lián)物 (ADC) 由一種抗體組成，該抗體靶向癌細胞表面的特定蛋白質(zhì)或抗原，并與旨在殺死癌細胞的細胞毒性藥物分子相連。
抗體偶聯(lián)藥物的抗體成分識別并結合癌細胞表面的特定蛋白質(zhì)或抗原。 一旦 ADC 與癌細胞結合，細胞毒性藥物分子就會(huì )釋放并進(jìn)入細胞，從而殺死癌細胞。 這種有針對性的方法可以更精確地將細胞毒劑遞送至癌細胞，同時(shí)最大限度地減少對健康細胞的損害。
抗體藥物偶聯(lián)物 (ADC) 已顯示出治療各種類(lèi)型癌癥的前景，包括乳腺癌、淋巴瘤和白血病。 與傳統化療相比，它們具有提高療效和減少副作用的潛力。
抗體-藥物偶聯(lián)物 (ADC) 的結構示意圖
抗體藥物偶聯(lián)物ADC簡(jiǎn)介
抗體-藥物偶聯(lián)物或ADC是一類(lèi)生物制藥藥物，設計用于治療癌癥的靶向療法。與化學(xué)療法不同，ADC 旨在靶向并殺死腫瘤細胞，同時(shí)保留健康細胞。截至 2023 年5月，約有 433 家制藥公司正在開(kāi)發(fā) ADC。
ADC 是由與具有生物活性的細胞毒性（抗癌）有效載荷或藥物相連的抗體組成的復雜分子?？贵w-藥物偶聯(lián)物是生物偶聯(lián)物和免疫偶聯(lián)物的一個(gè)例子。
ADC 結合了單克隆抗體的靶向特性和細胞毒性藥物的抗癌能力，旨在區分健康組織和患病組織。
抗體偶聯(lián)藥物作用機制
抗癌藥物與靶向特定腫瘤抗原（或蛋白質(zhì)）的抗體偶聯(lián)，理想情況下，該抗原僅存在于腫瘤細胞內或腫瘤細胞上?？贵w附著(zhù)在癌細胞表面的抗原上。附著(zhù)時(shí)發(fā)生的生化反應會(huì )觸發(fā)腫瘤細胞中的信號，然后腫瘤細胞會(huì )吸收或內化抗體以及連接的細胞毒素。ADC 被內化后，細胞毒素會(huì )殺死癌癥。他們的靶向能力被認為可以限制癌癥患者的副作用，并提供比其他化療藥物更廣泛的治療窗口。
抗體偶聯(lián)藥物的歷史
1900 年，德國諾貝爾獎獲得者保羅·埃利希 (Paul Ehrlich)構想出針對腫瘤細胞而忽略其他細胞的藥物想法；由于其靶向特性，他將這些藥物描述為“靈丹妙藥”。
2001 年，輝瑞/惠氏的藥物Gemtuzumab ozogamicin（商品名：Mylotarg）基于一項具有替代終點(diǎn)的研究，通過(guò)加速審批程序獲得批準。2010 年 6 月，在積累的證據表明沒(méi)有任何益處和明顯毒性的證據后，美國食品和藥物管理局(FDA) 迫使該公司撤回該產(chǎn)品。它于 2017 年重新引入美國市場(chǎng)。
Brentuximab vedotin（商品名：Adcetris，由 Seattle Genetics 和 Millennium/Takeda 銷(xiāo)售）于 2011 年 8 月 19 日被 FDA批準用于復發(fā)性 HL 和復發(fā)性全身間變性大細胞淋巴瘤（sALCL），并獲得有條件的上市許可2012 年 10 月 來(lái)自歐洲藥品管理局。
曲妥珠單抗 emtansine（ado-trastuzumab emtansine 或 T-DM1，商品名：Kadcyla，由 Genentech 和 Roche 銷(xiāo)售）于 2013 年 2 月獲批用于治療既往接受過(guò)曲妥珠單抗治療的 HER2 陽(yáng)性轉移性乳腺癌 (mBC )患者和紫杉烷化療。
歐盟委員會(huì )于 2017 年 6 月 30 日批準Inotuzumab ozogamicin 作為治療成人復發(fā)或難治性 CD22 陽(yáng)性前體 B 細胞急性淋巴細胞白血病(ALL) 的單一療法，商品名為 Besponsa?（輝瑞/惠氏） ,隨后于 2017 年 8 月 17 日獲得 FDA 的批準。
第一個(gè)免疫學(xué)抗體藥物偶聯(lián)物 (iADC)，ABBV-3373，在類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎患者的 2a 期研究中顯示出疾病活動(dòng)的改善和第二個(gè) iADC，ABBV-154 的研究，以評估不良事件和接受 ABBV-154皮下注射治療的參與者的疾病活動(dòng)正在發(fā)生變化。
2018 年 7 月，Daiichi Sankyo Company, Limited 和 Glycotope GmbH 簽署了一份協(xié)議，將 Glycotope 的研究性腫瘤相關(guān) TA-MUC1抗體加替泊珠單抗與第一三共株式會(huì )社專(zhuān)有的 ADC 技術(shù)相結合，用于開(kāi)發(fā)加替泊珠單抗抗體藥物偶聯(lián)物。
2019年阿斯利康同意支付高達69億美元與日本第一三共共同開(kāi)發(fā)DS-8201 。它旨在替代赫賽汀治療乳腺癌。DS8201 攜帶八個(gè)有效載荷，而通常是四個(gè)。
抗體偶聯(lián)藥物研發(fā)管線(xiàn)現狀分析&上市名單
據藥融云pharnexcloud數據庫統計，目前，全球ADC藥物共有896款，藥物發(fā)現階段有110種，臨床前階段384種、申報臨床階段有13種，Ⅰ期臨床有103中，Ⅱ期臨床有60種，Ⅲ期臨床有17種，申請上市階段有2種，批準上市有17種，研究終止有60種。
圖片來(lái)源：藥融云-全球藥物研發(fā)數據庫
其中，HER2 ADC占比依舊最高。因此，作為HER2 ADC的杰出代表，德曲妥珠單抗的成功或將改變ADC領(lǐng)域的開(kāi)發(fā)格局與產(chǎn)品策略，最直接的變化已經(jīng)體現在ADC藥物的載荷選擇。
圖片來(lái)源：藥融云-全球藥物研發(fā)數據庫
從治療領(lǐng)域來(lái)看ADC藥物還是以腫瘤為主，通過(guò)藥融云醫藥數據庫查詢(xún)可以看到，除了HER2陽(yáng)性乳腺癌，德曲妥珠單抗還有治療更多適應癥的潛力。在美國，該藥還被FDA批準用于治療HER2低表達乳腺癌、HER2陽(yáng)性胃癌和胃食管結合部腺癌患者、攜帶HER2突變的非小細胞肺癌患者等適應癥。
圖片來(lái)源：藥融云-全球藥物研發(fā)數據庫
從研發(fā)企業(yè)布局來(lái)看主要以國外的ImmunoGen inc、羅氏、Seagen Inc、艾伯維等公司為主，國內ADC藥物布局最多的企業(yè)為杭州多禧生物。
圖片來(lái)源：藥融云-全球藥物研發(fā)數據庫
抗體偶聯(lián)藥物-上市名單
截止2023年5月，全球上市的ADC抗體偶聯(lián)藥物有loncastuximab tesirine、奧加伊妥珠單抗、戈沙妥珠單抗、mirvetuximab soravtansine、enfortumab vedotin、tisotumab vedotin、belantamab mafodotin、維布妥昔單抗、維迪西妥單抗、維泊妥珠單抗、恩美曲妥珠單抗類(lèi)似藥、恩美曲妥珠單抗、德曲妥珠單抗、gemtuzumab ozogamicin、moxetumomab pasudotox、ibritumomab tiuxetan、cetuximab sarotalocan，其中在中國上市的有8款，詳見(jiàn)下圖標簽。
圖片來(lái)源：藥融云-全球藥物研發(fā)數據庫
抗體偶聯(lián)藥物的組成
抗體-藥物偶聯(lián)物由 3 種成分組成：抗體 - 靶向 ADC，也可能引發(fā)治療反應。有效載荷 - 引發(fā)所需的治療反應。接頭 - 將有效載荷附加到抗體上，并且應該在循環(huán)中穩定，只在所需目標處釋放有效載荷。已經(jīng)開(kāi)發(fā)了多種結合抗體的方法并進(jìn)行了審查。DAR 是藥物與抗體的比率，表示 ADC 上有效負載的負載水平。
抗體偶聯(lián)藥物的有效載荷
腫瘤學(xué) ADC (oADC) 的許多有效載荷都是基于天然產(chǎn)物的，其中一些與其靶標發(fā)生共價(jià)相互作用。有效載荷包括微管蛋白抑制劑單甲基 auristatin A MMAE，單甲基 auristatin F MMAF 和mertansine， DNA 結合劑加利車(chē)霉素 和拓撲異構酶 1 抑制劑SN-38 和exatecan 導致天然產(chǎn)物全合成的復興。糖皮質(zhì)激素受體調節劑 (GRM) 代表 iADC 最活躍的有效負載類(lèi)別。[需要澄清]已經(jīng)開(kāi)發(fā)出釋放市售 GRM 分子如地塞米松和布地奈德的方法。還開(kāi)發(fā)了修飾的 GRM 分子，使連接子能夠與術(shù)語(yǔ) ADCidified 連接，描述有效載荷優(yōu)化的藥物化學(xué)過(guò)程，以促進(jìn)連接子連接。還研究了小分子有效載荷的替代品，例如 siRNA。
抗體偶聯(lián)藥物的鏈接器
抗體和細胞毒性（抗癌）劑之間的穩定聯(lián)系是 ADC 的一個(gè)重要方面。 穩定的 ADC 接頭可確保較少的細胞毒性有效載荷在到達腫瘤細胞之前脫落，從而提高安全性并限制劑量。
接頭基于化學(xué)基序，包括二硫化物、腙或肽（可裂解）或硫醚（不可裂解）?？汕懈詈筒豢汕懈罱宇^在臨床前和臨床試驗中被證明是安全的。Brentuximab vedotin包含一個(gè)酶敏感的可裂解接頭，可遞送抗微管劑單甲基 auristatin E或 MMAE，一種合成抗腫瘤劑，用于人類(lèi)特異性 CD30 陽(yáng)性惡性細胞。MMAE 通過(guò)阻斷微管蛋白的聚合來(lái)抑制細胞分裂。由于其高毒性，MMAE 不能用作單藥化療藥物。然而，與抗 CD30 單克隆抗體（cAC10，腫瘤壞死因子或 TNF 受體的細胞膜蛋白）相連的 MMAE 在細胞外液中是穩定的。它可被組織蛋白酶切割并且可安全用于治療。曲妥珠單抗 emtansine是微管形成抑制劑mertansine (DM-1) 和抗體曲妥珠單抗的組合，它采用穩定的、不可切割的接頭。
更好更穩定的接頭的出現改變了化學(xué)鍵的功能。接頭類(lèi)型，可切割或不可切割，賦予細胞毒性藥物特定的特性。例如，不可切割的接頭將藥物保留在細胞內。結果，整個(gè)抗體、接頭和細胞毒性（抗癌）劑進(jìn)入靶向癌細胞，在那里抗體被降解為氨基酸。由此產(chǎn)生的復合物——氨基酸、接頭和細胞毒劑——被認為是活性藥物。相反，可裂解的接頭被癌細胞中的酶分離。然后，細胞毒性有效載荷可以從目標細胞中逸出，并在稱(chēng)為“旁觀(guān)者殺傷”的過(guò)程中攻擊鄰近細胞。
目前正在開(kāi)發(fā)的另一種類(lèi)型的可切割接頭在細胞毒素和切割位點(diǎn)之間添加了一個(gè)額外的分子。這使研究人員能夠在不改變裂解動(dòng)力學(xué)的情況下創(chuàng )建更靈活的 ADC。研究人員正在開(kāi)發(fā)一種基于埃德曼降解的肽裂解新方法，這是一種對肽中的氨基酸進(jìn)行測序的方法。正在開(kāi)發(fā)的還有位點(diǎn)特異性偶聯(lián) (TDC)和新型偶聯(lián)技術(shù)，以進(jìn)一步提高穩定性和治療指數、α 發(fā)射免疫偶聯(lián)物、抗體偶聯(lián)納米粒子和抗體-寡核苷酸偶聯(lián)物。
任何藥物偶聯(lián)物
隨著(zhù)抗體-藥物偶聯(lián)物領(lǐng)域的成熟，現在對 ADC 更準確的定義是 Anything-Drug Conjugate?？贵w靶向成分的替代品現在包括多個(gè)較小的抗體片段，如雙抗體、 Fab、scFV、和雙環(huán)肽。
抗體偶聯(lián)藥物的研究
非天然氨基酸
第一代使用連接技術(shù)，將藥物非選擇性地結合到抗體中的半胱氨酸或賴(lài)氨酸殘基上，從而產(chǎn)生異質(zhì)混合物。這種方法導致次優(yōu)的安全性和有效性，并使生物學(xué)、物理和藥理學(xué)特性的優(yōu)化復雜化。非天然氨基酸的特定位點(diǎn)摻入產(chǎn)生一個(gè)用于受控和穩定附著(zhù)的位點(diǎn)。這使得能夠生產(chǎn)抗體與藥物精確相關(guān)的均質(zhì) ADC，并控制抗體與藥物的比例，從而選擇一流的 ADC?；诖竽c桿菌的開(kāi)放無(wú)細胞合成(OCFS) 允許合成含有位點(diǎn)特異性摻入的非天然氨基酸的蛋白質(zhì)，并針對可預測的高產(chǎn)蛋白質(zhì)合成和折疊進(jìn)行了優(yōu)化。細胞壁的缺失允許向系統添加非天然因子以操縱轉錄、翻譯和折疊以提供精確的蛋白質(zhì)表達調節。
ADC其它疾病領(lǐng)域
大多數正在開(kāi)發(fā)或臨床試驗中的 ADC 用于腫瘤學(xué)和血液學(xué)適應癥。這主要是由針對各種類(lèi)型癌癥的單克隆抗體庫存驅動(dòng)的。然而，一些開(kāi)發(fā)人員正在尋求將應用擴展到其他重要的疾病領(lǐng)域。
ADC上市公司都有哪些？
因為篇幅原因這里就不再展示，更多關(guān)于A(yíng)DC的投資、融資、交易信息，可通過(guò)藥融云-投融資-全球交易數據庫查閱了解。
聯(lián)系客服
