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每瓶?jì)龈芍苿┲泻校夯钚猿煞郑褐亟M人腦利鈉肽0.5mg
分 子 式：C₁₄₃H₂₄₄N₅₀O₄₂S₄
分 子 量：3464Da
非活性成分：8mg甘露醇、1.73mg磷酸氫二鈉、0.93mg磷酸二氫鈉、9mg氯化鈉。

白色粉末或塊狀物。

本品適用于患有休息或輕微活動(dòng)時(shí)呼吸困難的急性失代償心力衰竭患者的靜脈治療。按NYHA分級大于Ⅱ級。

0.5mg/支。

使用方法

采用按負荷劑量靜脈推注本品，隨后按維持劑量進(jìn)行靜脈滴注。

推薦的常用劑量

本品首先以1.5μg /kg靜脈沖擊后，以0.0075μg /kg/min的速度連續靜脈滴注。

劑量范圍

負荷劑量：1.5-2ug/kg，維持劑量速率：0.0075-0.01ug/kg/min（建議開(kāi)始靜脈滴注的維持劑量速率為：0.0075ug/kg/min）。調整增加滴注給藥速率需謹慎。

用藥方式

本品國內臨床試驗采用連續靜脈滴注24小時(shí)的給藥方式。

劑量調整的最佳方法

在給藥期間應密切監視血壓變化。如果在給藥期間發(fā)生低血壓，則應降低給藥劑量或停止給藥并開(kāi)始其它恢復血壓的措施（如輸液、改變體位等）。由于重組人腦利鈉肽引起的低血壓作用的持續時(shí)間可能較長(cháng)（平均2.2小時(shí)），所以在重新給藥開(kāi)始前，必須設置一個(gè)觀(guān)察期。

靜脈用藥液的制備

不得與其他廠(chǎng)家同類(lèi)品混用。盡量使用同批號產(chǎn)品。

從裝有250ml稀釋液的輸液袋中分3次抽取稀釋液（推薦稀釋液：5%葡萄糖注射液、0.9%生理鹽水、含5%葡萄糖和0.45%NaCl注射液、含5%葡萄糖和0.2%NaCl注射液），每次抽出1.5ml，分別加入到3個(gè)重組人腦利鈉肽的制劑瓶中（若患者的體重比較輕，沒(méi)有必要同時(shí)稀釋三支藥物時(shí)，可以采用：從裝有100 ml稀釋液的輸液袋中抽取稀釋液16.7ml棄用，并在從該輸液袋中抽出1.5ml，加入到其中的一支重組人腦利鈉肽的制劑瓶中，若需要第二支藥品時(shí)，再按照上述方法進(jìn)行稀釋?zhuān)?br>
勿震搖藥瓶，輕輕地搖動(dòng)藥瓶，使瓶中包括瓶塞在內的所有部分都能與稀釋液接觸，保證藥物充分溶解，只可使用清澈無(wú)色的溶液。

從3個(gè)藥瓶中分別抽出溶解后的重組人腦利鈉肽藥液，全部注入到容量為250ml的靜脈輸液袋中，此時(shí)在輸液袋中本品的藥物濃度大約為6μg/mL。反復翻轉輸液袋，使藥物充分混勻（對采用100ml輸液袋的體重較輕患者，從已經(jīng)初步稀釋的一個(gè)藥瓶中抽出溶解后的重組人腦利鈉肽藥液，全部注入到上述已經(jīng)棄用16.7ml稀釋液、規格為100ml的靜脈輸液袋中，此時(shí)在輸液袋中本品的藥物濃度大約為6μg/mL。反復翻轉輸液袋，使藥物充分混勻）。

在患者建立靜脈通路進(jìn)行靜脈推注和滴注之前，準備一個(gè)25mL的輸液針筒。

按照上述方法準備好輸液袋后，抽取給予靜脈沖擊量的重組人腦利鈉肽藥液（見(jiàn)下表），以大約60秒的時(shí)間將輸液針筒中的藥液通過(guò)靜脈推注入血管，然后以0.0075mL/kg/hr的速率靜脈滴注本品，即滴注的劑量為0.0075μg /kg/min。

換算準確的給予靜脈沖擊的藥液體積及0.0075μg /kg/min的靜脈滴注的速率，可參考以下的公式（或參照以下的給藥劑量表格）：

靜脈沖擊劑量（mL）=受試者體重（kg）÷4

靜脈滴注速率（mL/hr）=0.075×受試者體重（kg）

按體重調節rhBNP的靜脈沖擊劑量和靜脈滴注速率
（負荷劑量為1.5μg/kg,靜滴劑量為0.0075μg/kg/min）
患者體重（kg） 沖擊劑量體積（ml） 靜滴速率（ml/hr）
50 12.5 3.75
60 15.0 4.5
70 17.5 5.25
80 20.0 6.0
90 22.5 6.75
100 25 7.5
110 27.5 8.25

藥物配制后的穩定性

由于藥物中不含防腐劑，必須在24小時(shí)內使用溶解后的藥液。無(wú)論任何情況下，在使用非胃腸道途徑的藥品之前，應該肉眼觀(guān)察藥液中是否存在微粒、變色等情況。溶解后的本品，無(wú)論在室溫（20-25°C）或在冷藏（2-8°C）條件下的最長(cháng)放置時(shí)間均不得超過(guò)24小時(shí)。

配伍禁忌

重組人腦利鈉肽在物理和化學(xué)性質(zhì)上與肝素、胰島素、布美他尼、依那普利拉、依他尼酸(ethacrynate sodium)、肼苯噠嗪和速尿這類(lèi)注射劑相排斥，不能允許采用重組人腦利鈉肽與這些藥物在同一條靜脈導管中同時(shí)輸注。防腐劑偏亞硫酸氫鈉與重組人腦利鈉肽相排斥。因此，含有偏亞硫酸氫鈉的注射藥物不能與重組人腦利鈉肽在相同的輸液管中同時(shí)使用。在重組人腦利鈉肽與這些與之相排斥的藥物使用的間期，必須對導管進(jìn)行沖洗。重組人腦利鈉肽能與肝素結合，能夠與被肝素包被過(guò)的導管的內層結合，從而有時(shí)就可能降低重組人腦利鈉肽進(jìn)入患者體內的量。因此，禁止采用肝素包被過(guò)的導管輸注重組人腦利鈉肽。但分別采用單獨的導管同時(shí)輸注肝素是允許的。

重組人腦利鈉肽給藥最常見(jiàn)的的不良反應為低血壓，其它不良反應多表現為頭痛、惡心、室速、血肌酐升高等。表.1中詳細列出了在已經(jīng)完成的臨床試驗中，與重組人腦利鈉肽治療可能有關(guān)的不良反應。

表1.研究過(guò)程中發(fā)生被認為與用藥相關(guān)的不良反應

禁用于對重組人腦利鈉肽中的任何一種成分過(guò)敏的患者和有心源性休克或收縮壓

一般注意事項：
應該適當預防本品在采用注射方式給藥時(shí)可能有過(guò)敏等反應的發(fā)生。目前還沒(méi)有在采用重組人腦利鈉肽治療時(shí)出現嚴重的過(guò)敏反應發(fā)生的報道。不建議那些不適合使用擴血管藥物的患者如：那些有嚴重瓣膜狹窄、限制性或阻塞性心肌病、限制性心包炎、心包填塞或其它心輸出依賴(lài)靜脈回流或被懷疑存在心臟低充盈壓的患者（見(jiàn)禁忌癥）。

腎功能：

在一些敏感人群中，重組人腦利鈉肽可能對腎臟功能有影響。在那些腎臟功能可能依賴(lài)于腎素-血管緊張素-醛固酮系統的嚴重心衰患者，采用重組人腦利鈉肽的治療可能引起高氮血癥。急性腎衰和需要進(jìn)行腎透析時(shí)，請監測血液生化指標，特別是血清肌酐升高情況。

心血管：

在國外進(jìn)行的VMAC試驗和在國內進(jìn)行的臨床試驗，采用重組人腦利鈉肽治療均有低血壓的發(fā)生。當出現低血壓時(shí)，重組人腦利鈉肽治療組癥狀性低血壓的持續時(shí)間（平均2.2小時(shí)）比硝酸甘油治療組更長(cháng)（平均0.7小時(shí)）。因此，在采用重組人腦利鈉肽治療時(shí)，應該密切監視血壓。當低血壓發(fā)生時(shí)，應該降低給藥劑量或停止給藥?；€(xiàn)期血壓

過(guò)敏試驗：

目前在國內外的臨床試驗中均未發(fā)生過(guò)有關(guān)本品的過(guò)敏反應報道，并在上市后的實(shí)際應用中也沒(méi)有對患者進(jìn)行過(guò)敏試驗。

實(shí)驗室檢查：

在臨床試驗中，僅發(fā)現過(guò)1例患者有一過(guò)性血肌酐升高的現象。

對死亡率的影響：

與最重要的對照藥硝酸甘油比較，本品也表現出與國外品大致相同的趨勢。對于死亡率的影響尚待臨床進(jìn)一步研究。

藥物濫用和依賴(lài)：

目前國內外均未專(zhuān)門(mén)進(jìn)行過(guò)這方面的研究。

目前國內外均未進(jìn)行過(guò)重組人腦利鈉肽在動(dòng)物發(fā)育和生殖毒性方面的研究，也并不知道采用重組人腦利鈉肽對懷孕婦女進(jìn)行治療時(shí)是否產(chǎn)生胎兒毒性或影響生殖功能。因此，只有當醫生判斷采用重組人腦利鈉肽的治療所產(chǎn)生的益處大于對胎兒的風(fēng)險時(shí)，才能使用。目前也未知這種藥物是否從人類(lèi)乳汁中分泌。因此，在采用重組人腦利鈉肽對哺乳期婦女治療時(shí)，應慎重使用。

目前國內外均未確定重組人腦利鈉肽在兒童患者中使用時(shí)的安全性和有效性。

未發(fā)現老年患者和年輕患者在使用重組人腦利鈉肽時(shí)存在差異。

盡管在國內外的臨床試驗中，存在許多藥物與重組人腦利鈉肽合用的情況，但目前還沒(méi)有進(jìn)行過(guò)專(zhuān)門(mén)的試驗來(lái)證實(shí)注射用人腦利鈉肽與其它藥物的相互作用。除了觀(guān)察到同時(shí)采用口服血管緊張素轉換酶抑制劑與重組人腦利鈉肽合用時(shí)癥狀性低血壓的發(fā)生率升高外（見(jiàn)注意事項：心血管），還沒(méi)有觀(guān)察到其它的藥物相互作用現象。本品未排斥利尿劑使用。重組人腦利鈉肽曾經(jīng)和其它藥物包括：利尿藥、地高辛、口服血管緊張素轉換酶抑制劑、抗凝藥、口服的硝酸鹽類(lèi)藥物、他汀類(lèi)藥物、第三類(lèi)抗心律失常藥物、β-受體拮抗劑、多巴酚酊胺，鈣通道拮抗劑、血管緊張素II受體拮抗劑以及多巴胺合用，盡管沒(méi)有進(jìn)行過(guò)專(zhuān)門(mén)的對血流動(dòng)力學(xué)參數影響的評價(jià)，但沒(méi)有證據提示存在任何有臨床意義的血流動(dòng)力學(xué)參數的相互影響。目前還沒(méi)有評價(jià)過(guò)與靜脈注射用擴血管藥物如：硝酸甘油、硝普鈉、米力農或靜脈注射的血管緊張素轉換酶抑制劑合用的情況。

藥物過(guò)量的可預期的反應為過(guò)度的血壓降低，發(fā)生這種情況時(shí)，可采取停止給藥、降低劑量和適當的監測手段。嚴重時(shí)，可采取擴容治療。

藥物類(lèi)別

人腦利鈉肽是B型利鈉肽，為人體分泌的一種內源性多肽，在病因誘導下發(fā)生心力衰竭后人體應激大量產(chǎn)生的一種補充代償的機制。本品為一種通過(guò)重組DNA技術(shù)用大腸桿菌生產(chǎn)的無(wú)菌凍干制劑，與心室肌產(chǎn)生的內源性腦利鈉肽有相同的氨基酸序列。

作用機制

人腦利鈉肽與特異性的利鈉肽受體（該受體與鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶相藕聯(lián)）相結合，引起了細胞內環(huán)單磷酸鳥(niǎo)苷（cGMP）的濃度升高和平滑肌細胞的舒張。作為第二信使，cGMP能擴張動(dòng)脈和靜脈，迅速降低全身動(dòng)脈壓、右房壓和肺毛細管楔壓，從而降低心臟的前后負荷，并迅速減輕心衰患者的呼吸困難程度和全身癥狀。

腦利鈉肽是腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）的天然拮抗劑，它可以拮抗心肌細胞、心纖維原細胞和血管平滑肌細胞內的內皮素、去甲腎上腺素和醛固酮。它可以提高腎小球濾過(guò)率，增強鈉的排泄，減少腎素和醛固酮的分泌，亦抵制后葉加壓素及交感神經(jīng)的保鈉保水、升高血壓作用。腦利鈉肽參與了血壓、血容量以及水鹽平衡的調節，增加血管通透性，降低體循環(huán)血管阻力及血漿容量，從而降低了心臟前、后負荷，并增加心輸出量。本品沒(méi)有正性肌力作用，不增加心肌的耗氧。

臨床藥理

整個(gè)試驗共在全國12家心血管臨床研究基地進(jìn)行，共計209例受試者隨機入組并接受藥物治療（本品組105例，對照組104例），其中導管組103例（本品組51例，對照組52例），非導管組106 例（本品組54例，對照組52例）。

療效分析方面，血流動(dòng)力學(xué)指標評估，用藥前后肺毛細血管楔壓（PCWP）比較， （ITT）人群分析，本品組和對照組在用藥后均呈現下降趨勢。本品組在用藥24小時(shí)結束時(shí)肺毛細血管楔壓（PCWP）平均下降9.13mmHg，對照組在用藥24小時(shí)結束時(shí)肺毛細血管楔壓（PCWP）平均下降4.56mmHg，兩組間變化值比較，具有顯著(zhù)差異（P=0.0368）。符合方案人群（PP人群）分析，兩組間變化值比較，具有顯著(zhù)差異（P=0.0368）。

本品組肺動(dòng)脈壓(PAP)檢測值的調整平均值在用藥30分鐘，1小時(shí)，2小時(shí)及24小時(shí)，與對照組相比均有顯著(zhù)差異（P0.05）。

CI檢測值的均值變化，重組人腦利鈉肽組在用藥1小時(shí)及用藥24小時(shí)各上升0.05L/min/m2，對照組分別上升0.11L/min/m2與0.10 L/min/m2，但試驗組和對照組在用藥1小時(shí)及用藥24小時(shí)的CI檢測均值變化值的統計學(xué)比較，均無(wú)顯著(zhù)差異。

RAP檢測值的均值變化，本品組在用藥1小時(shí)和用藥24小時(shí)，分別下降2.55mmHg與4.83mmHg，對照組在用藥1小時(shí)上升2.57mmHg，在用藥24小時(shí)下降1.19mmHg。但本品組和對照組在用藥1小時(shí)及用藥24小時(shí)的RAP調整平均值的統計學(xué)比較，均無(wú)顯著(zhù)差異。

血流動(dòng)力學(xué)結果顯示，在24小時(shí)用藥期間，對血流動(dòng)力學(xué)功能的改善明顯優(yōu)于硝酸甘油的作用。

兩組間用藥24小時(shí)結束時(shí)呼吸困難及全身臨床狀況好轉率的比較，ITT人群和PP人群分析，本品組的呼吸困難及全身臨床狀況好轉率明顯高于對照組（P

非臨床毒理研究

猴急性毒性試驗：

該試驗觀(guān)察本品靜脈滴注給藥對猴的急性毒性， 劑量為 0.720 mg/kg-3.645 mg/kg，觀(guān)察14天，未觀(guān)察到其它急性毒性反應。

猴長(cháng)期毒性試驗：

觀(guān)察連續靜滴本品30天對恒河猴的長(cháng)期毒性。方法：24只健康恒河猴雌雄分別按體重隨機分為4組：空白對照組、低劑量組、中劑量組、高劑量組，每組6只，雌雄各半。低、中、高三劑量組給藥量分別為0.03、0.09和0.3 mg/kg。每天上午喂食前將藥物注入50 ml研制單位提供的溶媒中靜滴，連續30天，空白對照組靜滴等量研制單位提供的溶媒。末次給藥后1天處死一半動(dòng)物做病理解剖，另一半停藥后繼續觀(guān)察15天。觀(guān)察癥狀和各項檢測指標。

試驗結果表明：

本品對猴心血管、泌尿系統的影響主要表現為降血壓、利尿。本品對猴藥理毒性作用的靶器官為：肝臟及腎臟，其作用均是可逆的。臨床使用時(shí)應密切注意本品對血壓、肝、腎功能的影響。

致癌性和遺傳毒性試驗：

目前國內外均未對重組人腦利鈉肽的致癌性和遺傳毒性進(jìn)行過(guò)專(zhuān)門(mén)的研究。

本品人體藥代動(dòng)力學(xué)尚無(wú)系統的國內研究資料。

清除：

人體內的人腦利鈉肽以下三種獨立的機制從循環(huán)系統中清除（按重要性大小進(jìn)行排序）：1）通過(guò)與細胞表面的清除性受體結合隨后進(jìn)入細胞內并被溶酶體中的蛋白酶水解；2）多肽被內肽酶如在血管內皮上的中性?xún)入拿杆馇懈睿?）通過(guò)腎臟過(guò)濾清除（＜2%）。

特殊人群：

盡管重組人腦利鈉肽部分通過(guò)腎臟清除，但臨床試驗的數據表明伴有腎功能不全的患者并不需要進(jìn)行劑量調整。在伴有慢性腎功能不全的患者（血清肌酐范圍：2 mg/dL 至4.3 mg/dL）和有正常腎功能的患者之間，重組人腦利鈉肽對肺毛細管楔壓（PCWP）、心指數（CI）和血管收縮壓（SBP）的影響并不存在顯著(zhù)的差異。該藥物的清除并不明顯受年齡、性別、內源性腦利鈉肽的基礎濃度、充血性心力衰竭的嚴重程度（以PCWP的基礎值、CI的基礎值以及NYHA的分級標準分級）等因素的影響。

室溫下（不超過(guò)30℃）避光貯藏，2-8℃條件下保存最佳。

玻璃管制注射劑瓶。

18個(gè)月．

國家食品藥品監督管理局標準YBS00502005

國藥準字S20050033

成都諾迪康生物制藥有限公司

2009年11月10日

2009年6月26日