生物探索
編者按
國際頂尖學(xué)術(shù)期刊《自然》Nature于3月17日在線(xiàn)發(fā)表了中國科學(xué)院上海生命科學(xué)許琛琦研究組和李伯良研究組的合作研究成果：“通過(guò)調節膽固醇代謝增強CD8+ T細胞的抗腫瘤反應”。
國際頂尖學(xué)術(shù)期刊《自然》Nature于3月17日在線(xiàn)發(fā)表了中國科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院生物化學(xué)與細胞生物學(xué)研究所分子生物學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗室/國家蛋白質(zhì)科學(xué)中心（上海）許琛琦研究組和分子生物學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗室李伯良研究組的合作研究成果：“通過(guò)調節膽固醇代謝增強CD8+T細胞的抗腫瘤反應”(Potentiatingthe antitumour response of CD8+T cells by modulating cholesterol metabolis)。
該成果發(fā)現調節膽固醇代謝可以調控T細胞的抗腫瘤活性，鑒定了腫瘤免疫治療的新靶點(diǎn)——膽固醇酯化酶ACAT1以及相應的小分子藥物前體，為開(kāi)發(fā)新的腫瘤免疫治療方法奠定了基礎。
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CD8+T細胞的作用
我們體內的T細胞有表達CD4和表達CD8分子兩種。CD4+T細胞主要分泌細胞因子來(lái)調節其它免疫細胞的功能，因此被稱(chēng)為輔助性T細胞。CD8+T細胞則被叫作殺傷性T細胞，它們能特異性地識別并殺死病毒感染的細胞。由于這個(gè)特性，CD8+T細胞在抗腫瘤免疫中有著(zhù)中心地位的作用，但它們的活性在腫瘤微環(huán)境中被抑制。激活的CD8+T細胞的細胞毒性作用在腫瘤免疫治療中具有重要的臨床意義。
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調節膽固醇代謝增強CD8+T細胞
該研究報告了一個(gè)新的機制：小鼠CD8+T細胞的抗腫瘤反應可以通過(guò)調節膽固醇代謝增強。膽固醇是細胞脂質(zhì)的重要組成部分，之前的研究已經(jīng)證明它在T細胞受體聚類(lèi)和T細胞免疫突觸中是必須的。
文章首先研究了在激活后CD8+T細胞膽固醇代謝的重編程，整個(gè)細胞和胞膜的膽固醇水平在活化的CD8+T細胞都增加了。編碼膽固醇合成和轉運關(guān)鍵基因的mRNA水平上調，那些關(guān)于膽固醇輸出的下調。
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Acat1基因是關(guān)鍵
研究也檢測了膽固醇酯化的關(guān)鍵酶Acat1和Acat2兩個(gè)關(guān)鍵基因。這兩個(gè)基因的作用是將自由的膽固醇轉化成膽固醇酯以?xún)Υ?。CD8+T細胞活化時(shí)Acat1明顯上調，Acat2先下降再上調。通過(guò)Acat1/ Acat2的抑制劑CP-113818或者Acat1的特殊抑制劑K604抑制膽固醇酯化將導致CD8+效應功能增強和增殖提高，但CD4+T細胞卻不是的。
接下來(lái)研究者通過(guò)條件性的敲除T細胞中的Acat1基因來(lái)檢測是否ACAT1缺陷能夠導致更好的免疫抗腫瘤效果。在基因敲除的小鼠模型中，ACAT1缺陷的CD8+T細胞比野生型CD8+T細胞有著(zhù)更高的活性。研究人員運用皮膚癌和肺癌模式檢測了ACAT1缺陷的CD8+T細胞的抗癌效果，結果表明小鼠的腫瘤體積更小并有更長(cháng)的存活時(shí)間。腫瘤的T細胞移植治療。也顯示了ACAT1缺陷的CD8+T細胞更強的抗腫瘤性。
ACAT1缺陷的CD8+T細胞膜表面的膽固醇水平要比野生型高很多?？赡軐е赂鼜姷腡細胞受體信號，促進(jìn)T細胞活化和增殖。研究發(fā)現ACAT1缺陷不僅導致更少的膽固醇轉化成膽固醇酯，而且導致更多的膽固醇的生物合成，所以導致更高的膽固醇水平，使T細胞受體聚類(lèi)增加和更有效的免疫突觸形成。
4
ACAT1抑制劑藥物能抗癌
最后研究人員用藥物檢測了ACAT1是否是癌癥免疫治療的合適靶點(diǎn)。通過(guò)選擇在之前用于治療動(dòng)脈粥樣硬化的臨床試驗和阿爾茲海默癥的動(dòng)物模型中顯示出良好的安全性的ACAT1抑制劑，比如阿伐麥布（Avasimibe）可以提高小鼠CD8+T細胞的效應功能，在小鼠中治療黑色素瘤，觀(guān)察到很好的抗腫瘤作用。輝瑞公司開(kāi)發(fā)的阿伐麥布，用于治療早期的動(dòng)脈粥樣硬化，其治療癌癥的創(chuàng )新應用還是首次被發(fā)現。研究進(jìn)一步發(fā)現聯(lián)合阿伐麥布加抗PD-1抗體的治療在控制腫瘤進(jìn)展和增加生存率中表現出比單一的療法療效更好。阿伐麥布和抗PD-1抗體通過(guò)不同的途徑增加癌癥免疫治療的效果。除了黑色素瘤，阿伐麥布在肺癌模型中抗腫瘤效果也很好。
ACAT1，既定的目標為動(dòng)脈粥樣硬化，也因此成為癌癥免疫治療的潛在靶點(diǎn)。該研究為癌癥免疫治療提供了新的思路和方法。但細胞中的膽固醇含量和血液中的還是不同的，讀者切記不可因為希望達到抗癌目的，食用高膽固醇食物。要準確地提高T細胞膽固醇含量還是要靠藥物。
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