撰文：江南大學(xué) 墨憶
專(zhuān)家審核：江蘇大學(xué)附屬醫院 李晶 教授
在過(guò)去的11年里，在每年的5月10日，Emily都會(huì )在社交平臺發(fā)布了自己無(wú)癌生存的照片。在今年的美國時(shí)間5月10日，Emily Whitehead 基金會(huì )網(wǎng)站如期發(fā)布了Emily無(wú)癌生存11年的照片[1]。
今年，Emily18歲了。根據Emily Whitehead 基金會(huì )網(wǎng)站的報道，“作為一個(gè)家庭，我們不再以癌癥后的年份來(lái)標記時(shí)間?，F在Emily已經(jīng)成年，她已經(jīng)準備好以更多的方式改變世界。我們要感謝大家的支持，感謝大家在過(guò)去的十一年里與我們分享這一刻!Emily現在被認為已經(jīng)痊愈，最近還慶祝了她的18歲生日。她期待著(zhù)幾周后高中畢業(yè)，今年秋天她將進(jìn)入賓夕法尼亞州立大學(xué)(Penn State University)上大學(xué)?！?/span>
11年前，這位身患急性淋巴白血病的小女孩在生命垂危之際接受了CAR-T免疫療法，她是全球第一個(gè)接受試驗性CAR-T細胞免疫治療的兒童。治療后的檢查結果顯示，她體內的癌細胞已經(jīng)徹底消失了。
Emily的成功治療，也推動(dòng)了全球CAR-T免疫細胞治療的飛速發(fā)展。截止目前，全球已經(jīng)有越來(lái)也多的癌癥患者受益于這種療法。
CAR-T免疫細胞療法：癌癥患者的新希望
細胞治療因其高度精準化和個(gè)性化的優(yōu)勢，已成為未來(lái)人類(lèi)醫學(xué)發(fā)展的熱門(mén)方向。自2017年首款 CAR-T 細胞療法 Kymriah 獲得美國 FDA 批準上市以來(lái)，已有7款 CAR-T細胞療法先后獲得 FDA 批準上市。數據顯示，CAR-T細胞療法在細胞療法中占比最多，且顯示逐年增長(cháng)的趨勢。其中，2022年較2021年增長(cháng)24%[2]。
圖1: 按療法類(lèi)型和年份劃分的癌癥細胞療法管道的變化情況[2]
CAR-T細胞實(shí)則為一種工程化的T細胞，它是利用基因工程技術(shù)給從惡性腫瘤患者身上分離出來(lái)的免疫T細胞，加入一個(gè)能夠識別腫瘤細胞、并且同時(shí)激活T細胞殺死腫瘤細胞的嵌合抗體。此時(shí)，T細胞就變成了CAR-T細胞。CAR-T細胞能夠在體內找到腫瘤細胞，并激活機體免疫功能，發(fā)動(dòng)自身免疫，殺死腫瘤細胞。
目前，已經(jīng)培育出了5代CAR-T細胞，其中第5代CAR-T細胞比前幾代多了一個(gè)額外的細胞內結構域。因此，其分泌的信號不僅可以驅動(dòng)CAR-T細胞保持活性并產(chǎn)生記憶T細胞，而且還能夠重新激活和刺激免疫系統。
CAR-T細胞療法往往需要數周時(shí)間，CAR-T細胞被回輸到患者的循環(huán)系統后，它們可以幫助捕獲腫瘤細胞上的特定抗原，并在它們開(kāi)始與腫瘤細胞結合后將其摧毀，進(jìn)而實(shí)現殺死腫瘤細胞的目的。
圖片來(lái)源文獻[4]
CAR-T細胞療法的未來(lái)挑戰
CAR-T細胞療法具有很好的療效，但是其在臨床試驗中仍然有一些挑戰，包括脫靶效應、細胞因子風(fēng)暴、歸巢、腫瘤微環(huán)境等問(wèn)題。
毒副作用：CAR-T細胞療法的主要毒副作用是CRS和免疫效應細胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合癥（ICANS），是由CAR-T細胞自身特點(diǎn)所導致的。目前，可以降低其毒副作用的措施包括[3]：通過(guò)改進(jìn)CAR-T細胞結構降低細胞毒性、通過(guò)調整給藥策略降低劑量、通過(guò)常規藥物治療減小毒副作用等。
復發(fā)率：當CAR-T細胞療法的療效提升到可以滿(mǎn)足多數腫瘤患者需求時(shí)，其復發(fā)率的高低就會(huì )成為另一個(gè)關(guān)鍵評價(jià)標準。目前比較成熟的復發(fā)率問(wèn)題解決策略是設計多靶向抗原CAR-T細胞，其中雙靶向CAR-T細胞在臨床前研究中得到了積極探索[3]。
脫靶效應：CAR-T 細胞不僅能殺傷腫瘤細胞，也能損傷人體正常細胞。腫瘤抗原分為腫瘤特異性抗原和腫瘤相關(guān)抗原，多數腫瘤相關(guān)抗原對CAR-T 都有親和力，導致“脫靶”。因此，若要減少脫靶效應，便要提高CAR-T 細胞的殺傷特異性[5]，選擇腫瘤的特異性抗原并研發(fā)僅與腫瘤抗原親和的CAR-T 細胞。
細胞因子風(fēng)暴：細胞因子風(fēng)暴是CAR-T細胞療法最常見(jiàn)且具有致死性的并發(fā)癥之一，源于T細胞，B 細胞，NK細胞等釋放大量炎性細胞因子。通過(guò)嚴格控制每次CAR-T細胞輸入數量與時(shí)間間隔，例如在輸注CAR-T細胞時(shí)應緩慢輸注或分段輸注，可以有效降低其風(fēng)險。研究發(fā)現，糖皮質(zhì)激素與細胞因子拮抗劑具有降低因細胞因子風(fēng)暴而死亡的風(fēng)險[5]。
歸巢：CAR-T 細胞在治療實(shí)體瘤中的療效差，是因為T(mén) 細胞難以歸巢到腫瘤部位、腫瘤細胞能夠抑制T 細胞的活性（逃逸機制）[6]。歸巢可以通過(guò)改變CAR-T 細胞輸注途徑，如往實(shí)體瘤內直接輸注CAR-T 細胞幫助T 細胞到達腫瘤部位來(lái)改善歸巢效果[7]。
腫瘤微環(huán)境：實(shí)體瘤微環(huán)境富含免疫細胞、內皮細胞及細胞因子、細胞外基質(zhì)分子等抑制CAR-T 細胞活性的免疫抑制分子?？朔[瘤微環(huán)境中免疫抑制因子的干擾，是治療實(shí)體瘤方面的重大難題。目前臨床上可以采用CAR-T 細胞療法聯(lián)合化療的方法，進(jìn)行CAR-T 細胞回輸前的清淋/ 半清淋方案。我們也可以通過(guò)聯(lián)合放療重塑或改善腫瘤局部免疫微環(huán)境，誘導新的免疫平衡狀態(tài) [5]。
近年來(lái)，由于CAR-T細胞療法在治療血液系統惡性腫瘤方面顯現出了顯著(zhù)的療效，在惡性腫瘤治療領(lǐng)域引起了極大的轟動(dòng)，也讓我們看到了治療惡性腫瘤的一個(gè)新希望。未來(lái)，在了解和克服CAR-T細胞治療面臨的挑戰，明確導致局限性的機制并克服這些障礙之后，有望使CAR-T細胞更好地發(fā)揮潛能，改善患者預后。期待隨著(zhù)更多臨床經(jīng)驗的積累和科學(xué)研究的探索，這種新穎的治療方法能更有效、更安全、更廣泛地應用于患者，為醫學(xué)發(fā)展和人類(lèi)健康做出貢獻。
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