23andMe放棄下一代測序技術(shù)（NGS）研發(fā)，事情多少有點(diǎn)意料之外，儼然給大熱的基因檢測技術(shù)潑了一盆冷水?？墒亲屑毾胍幌?，卻又在情理之中，不是太成熟的技術(shù)、高昂的測序價(jià)格以及消費者低測序意愿和需求，讓人們已經(jīng)對NGS未來(lái)產(chǎn)生過(guò)懷疑。這也可從國外媒體對此事的反應可見(jiàn)一斑，并沒(méi)有像2013年FDA要求23andMe暫停為新用戶(hù)提供健康方面的基因檢測服務(wù)那樣，引起軒然大波！
據Techcrunch等國外媒體核實(shí)，23andMe已經(jīng)停止了NGS項目的實(shí)驗室，至少5名實(shí)驗員被解雇，包括負責該項目?jì)赡甑氖紫t療官Jill Hagenkord博士。創(chuàng )始人Anne Wojcicki公開(kāi)表示，這與測序需求放緩，資金和監管問(wèn)題都沒(méi)有關(guān)系?！拔覀兊馁Y金很充裕，只是現在問(wèn)題有些復雜?！蹦敲?，為什么23andMe現在會(huì )放棄NGS，基因檢測市場(chǎng)到底發(fā)生了什么？動(dòng)脈網(wǎng)（微信：vcbeat）為你做一番分析，和你一起探討其未來(lái)。
在基因檢測領(lǐng)域，23andMe 久負盛名，從創(chuàng )始人Anne Wojcicki到投資人谷歌、強生以及NIH等，都自帶明星光環(huán)，在 2008 年就曾被《時(shí)代》雜志評獲年度最佳發(fā)明獎，一時(shí)風(fēng)光無(wú)限。從2007年10月獲得谷歌等公司的895萬(wàn)美金A輪融資，到今年10月份NIH的170萬(wàn)美金融資，截至目前，7輪融資后，23andMe 總融資金額超過(guò)2億4000萬(wàn)美金。
如此受到資本市場(chǎng)青睞，那么23andMe 一直以來(lái)的核心業(yè)務(wù)是什么呢？即基于SNP（基因組水平上由單個(gè)核苷酸的變異所引起的DNA序列多態(tài)性）技術(shù)的，對人體基因組的65萬(wàn)個(gè)位點(diǎn)進(jìn)行檢測，形成大規模的、自愿的群體遺傳學(xué)采樣及基因組分型工作。在基因檢測領(lǐng)域，這屬于較為基礎的服務(wù)。
23andMe采用的并不是全基因組測序技術(shù)，而是采用了Illumina基礎版本 HumanOmniExpress-24 基因芯片篩查技術(shù)。這樣不僅可以有效降低設備和研發(fā)的成本，也降低了醫療風(fēng)險。準確度上，該項基因檢測高達99.7%，成本上卻比二代測序低。SNP分型檢測技術(shù)具有準確率高、靈活性強、通量大、檢測周期短、成本低；數據分析優(yōu)勢快捷、準確、標準化的優(yōu)勢。
測序的價(jià)格是多少？在2003年，第一個(gè)人類(lèi)基因組檢測的費用可是高達27億美元，而23andMe的初始定價(jià)是999美元且一路下降，在拿到總計超過(guò)6000萬(wàn)美金的B輪和C輪融資之后，檢測價(jià)格降低到299美元，在2013年，FDA由于尚未制定相關(guān)標準，叫停了23andMe根據基因信息向用戶(hù)提供健康指導的服務(wù)，23andMe的檢測費用更是降低到了冰點(diǎn)，只要99美元?，F在，通常情況下只需要149或者199美元，相對于NGS三年來(lái)一直居高不下的1000美金成本，優(yōu)勢是明顯的。
截至目前，23andMe可能已經(jīng)累計擁有超過(guò)150萬(wàn)的用戶(hù)量，可以說(shuō)它已經(jīng)建立起了全世界最大的基因和表型關(guān)聯(lián)數據庫。這時(shí)候，擺在23andMe面前有兩條路：一是在基因測序新技術(shù)上不斷精進(jìn)，另創(chuàng )盛世；另外一條就是持續面向個(gè)人消費者銷(xiāo)售其基礎基因測序服務(wù)。很顯然，23andMe選擇了后者。
如此龐大的基因數據庫，背后是巨大的“錢(qián)”景。目前來(lái)看，23andMe提出的新愿景是改變傳統藥物研發(fā)模式，即“讓患者參與藥物研發(fā)”，利用基因大數據，大藥廠(chǎng)為患者開(kāi)發(fā)治療方案，患者為藥廠(chǎng)提供研究需要的數據。
去年3月，23andMe成立了由基因泰克（Genentech）前執行長(cháng)理查德·施勒（Richard Scheller）為首的醫療團隊。施勒擔任23andMe醫療團隊的首席科學(xué)家，并負責利用目前已經(jīng)收集到的85萬(wàn)名客戶(hù)的基因信息來(lái)推進(jìn)一些罕見(jiàn)疾病的新療法的研發(fā)。這意味著(zhù)23andMe正式進(jìn)軍制藥領(lǐng)域?；蛱┛斯究偣不?000萬(wàn)美金購買(mǎi)23andMe公司3000名帕金森患者數據，平均每個(gè)客戶(hù)為23andMe貢獻了20000美元。
在與輝瑞的合作中，23andme允許輝瑞訪(fǎng)問(wèn)其研究平臺，包括23andMe的服務(wù)和80多萬(wàn)人口的基因數據分析。在這龐大的數據庫中，80%多的測試者(約65萬(wàn)人)同意參與研究。在合作初期，輝瑞將研究來(lái)自23andMe的5000名狼瘡患者的數據，以進(jìn)一步了解狼瘡基因。
Genentech公司支付了1000萬(wàn)美元用于購買(mǎi)帕金森病患者的DNA序列，雙方將聯(lián)合對3000名帕金森病患者的基因組測序數據進(jìn)行分析，旨在找出治療這種神經(jīng)退行性疾病的新方案。在此次合作中，23andMe將負責收集帕金森病患者的數據，以及基因組測序工作，而Genentech將基于這些信息來(lái)制定潛在的治療方案和藥物。
此外，FDA還批準了23andMe另外一款單一健康產(chǎn)品，用來(lái)預測布盧姆綜合癥（Bloom syndrome），截至目前，據網(wǎng)上公開(kāi)數據顯示，23andMe已經(jīng)與13家藥企達成規模不一的合作。23andMe CEO Anne Wojcicki稱(chēng)，她希望將來(lái)所有人都可以通過(guò)訪(fǎng)問(wèn)23andMe的海量基因數據，通過(guò)基因測序從一群具有相同疾病人群中尋找出共同的因子，以確定治療的靶目標，甚至來(lái)預測某一群體患病的可能性。
休斯敦大學(xué)的法學(xué)專(zhuān)家Barbara Evans評論此事時(shí)說(shuō)道，用DNA數據來(lái)賺錢(qián)，這是絕佳的生財之道。不過(guò)藥物開(kāi)發(fā)畢竟是一個(gè)風(fēng)險極高、流程極長(cháng)的領(lǐng)域。平均而言，開(kāi)發(fā)一種新藥大約耗資20億美元，耗時(shí)10年以上才能把它推向市場(chǎng)，而且，23andMe的服務(wù)目前只限于提供十幾個(gè)有關(guān)罕見(jiàn)病的信息。23andMe介入制藥領(lǐng)域，雖然解決了盈利難題，至于前途幾何，也只能拭目以待。
除了高昂的成本之外，NGS（Next Generation Sequencing，高通量測序，又叫“下一代測序”）本身也面臨技術(shù)成熟度的問(wèn)題，這應該也是23andMe放棄它的原因之一。Wojcicki說(shuō)，她不是很確定下一代測序，這個(gè)目前更復雜和更昂貴的測試，能否帶來(lái)很多客戶(hù)，讓消費者接受?！按蠖鄶等松踔敛恢肋@些類(lèi)型的測試存在?！彼f(shuō)?！拔艺J為市場(chǎng)剛剛處于起步階段?！蹦敲?，目前NGS的發(fā)展到了什么程度呢？
從2005年，開(kāi)發(fā)出全球第一臺商業(yè)化的第二代DNA測序儀GS 20開(kāi)始，就拉開(kāi)了基因產(chǎn)業(yè)發(fā)展的序幕，目前市面上，Illumina和賽默飛的平臺使用率占據了全球約90%的市場(chǎng)份額。單從技術(shù)上來(lái)說(shuō)，NGS可以被應用于多組學(xué)研究的各個(gè)領(lǐng)域。比如在基因組學(xué)方面，有用來(lái)檢測體細胞突變的全基因組測序技術(shù)和全外顯子測序技術(shù)（Whole-genome &Whole-exome sequencing）；在表觀(guān)遺傳學(xué)方面， 有用來(lái)檢測堿基甲基化位點(diǎn)的重亞硫酸鹽測序（Bisulfite sequencing），有用來(lái)分析組蛋白修飾的染色質(zhì)免疫沉淀-測序（ChIP-Seq），分析染色質(zhì)構造的DNase-Seq， FAIRE-Seq以及由特定轉錄因子調控的染色質(zhì)相互作用的ChIA-PET等。
不過(guò)，NGS臨床上比較主流的應用集中在生育健康和腫瘤診斷治療。根據生育健康的不同需求，基因測序可進(jìn)一步細分為胚胎植入檢查、產(chǎn)前檢查（比如無(wú)創(chuàng )產(chǎn)前診斷，NIPT）和新生兒疾病篩查。2016年澳大利亞?wèn)|安大略?xún)和t院的研究人員，通過(guò)實(shí)驗對測序診斷技術(shù)在臨床新生兒遺傳病診斷中的應用可行性進(jìn)行了測試，這項研究向人們證明了NGS技術(shù)在高效快速分子診斷中的無(wú)限潛能，NGS確實(shí)有能力精確檢測常規核型分析及染色體微陣列分析所不能發(fā)現的多種染色體變異。而癌癥的前期診斷與治療十分有必要，NGS基因測序就是解決此問(wèn)題的有效手段，只是目前還需要規范測序公司的標準和操作方法，只有規范的技術(shù)才能保證后續的精準診斷和精準治療。
不用懷疑的是，NGS高通量測序技術(shù)促進(jìn)了癌癥和免疫學(xué)的研究，以及個(gè)體化免疫治療的發(fā)展，促進(jìn)了我們對癌癥基因組，腫瘤發(fā)生過(guò)程中細胞內機制的了解。但是，與NGS技術(shù)一起出現的是它帶來(lái)的一系列問(wèn)題。NGS可以提供海量的數據量，但是其質(zhì)量卻有待提高（據稱(chēng)，NGS在序列拼接過(guò)程中，錯誤率在0.1-15%范圍內），并且NGS的序列讀長(cháng)普遍較低，這意味著(zhù)需要更嚴格復雜的序列拼接。
基因測序產(chǎn)品應用的成熟度取決于對基因組數據解讀的精準性，目前在NGS測序讀長(cháng)較短的限制下，解讀能力主要受限于基于精確疾病分類(lèi)的基因組數據匱乏。據Ebiotrade調查，69%的被調查人員認為數據的分析解讀是影響測序產(chǎn)業(yè)鏈發(fā)展最大的瓶頸。數據有效分析的三要素包括高性能計算平臺、專(zhuān)業(yè)的分析軟件和高質(zhì)量的大樣本數據庫。由測序服務(wù)公司提供的原始序列文件在經(jīng)過(guò)系統地分析處理前，無(wú)法提供任何有效的信息。計算平臺用于對測序儀器得出的原始序列文件進(jìn)行質(zhì)量剔除、序列匹配等一系列基礎分析工作，分析軟件和大樣本數據庫用于遺傳解讀和咨詢(xún)。
所以，由于NGS旨在廣泛地應用于臨床，時(shí)間就成為一個(gè)NGS首先需要面對的挑戰。對于那些嚴重的神經(jīng)性疾病或者極為危險的癌癥患者而言，數周的WGS分析等待時(shí)間足以使患者錯過(guò)最佳的治療時(shí)間。而且，面臨動(dòng)則高達pb級別的海量數據，對其下游提出了嚴峻的挑戰，這都需要革命性的存儲與生物信息解決解決方案。
可以發(fā)現，SNP更多的是面向消費級別的產(chǎn)品，而NGS解決的是臨床級的應用，是兩個(gè)不同的市場(chǎng)。在使用23andMe時(shí)，用戶(hù)只需要在23andMe官網(wǎng)上注冊賬號并訂購了基因檢測服務(wù)后，就可以收到來(lái)自23andMe寄出的唾液樣本搜集裝置，用戶(hù)將自己的唾液郵寄給23andMe并支付費用之后，等待一段時(shí)間就可以獲得一份在線(xiàn)DNA報告，從而得知自己的祖先起源、特征天賦、心血管遺傳病、食物耐受、以及藥物反應等信息。
這份報告將向用戶(hù)展示自己的血統混合情況，包括來(lái)自歐洲、非洲以及亞洲的比例，進(jìn)而將用戶(hù)的祖先劃定在某個(gè)大陸的特定區域。用戶(hù)也可以選擇提交自己的DNA數據，用于遺傳學(xué)研究。一般來(lái)說(shuō)，同意提交DNA的人可以參加230多項研究，主要集中于尋找疾病治療和治愈方式。
原本23andMe也向用戶(hù)提供疾病和健康風(fēng)險等數據，但由于此舉涉及醫療行為且并未獲得美國FDA的審批，2013年11月22日，23andMe收到FDA的警告，禁止其對用戶(hù)的健康數據做任何分析，用戶(hù)不再通過(guò)報告了解到自己獲得某些疾病的概率，在相關(guān)的管理辦法沒(méi)有完善之前，FDA只能禁止23andMe的這類(lèi)健康報告。
23andMe一直在數據解讀的準確性上與FDA持續溝通，不斷通過(guò)科學(xué)和公認的實(shí)驗設計方案，贏(yíng)得FDA的許可。2015年10月22日之后，FDA給23andMe發(fā)放通行證，一次性批準了23andMe可以開(kāi)展36項遺傳病的基因檢測，包括囊性纖維化、鐮狀細胞性貧血等，另外還有祖源分析、非醫學(xué)性狀等。雖然FDA放開(kāi)23andMe可以直接面向消費者開(kāi)展遺傳檢測服務(wù)，但目前限定的內容是相對來(lái)說(shuō)，因果關(guān)系比較明確的遺傳病相關(guān)基因位點(diǎn)，而對于有爭議的疾病風(fēng)險分析則不包括在內。
Anne Wojcicki希望能繼續提供疾病風(fēng)險分析，但嚴謹的FDA應該會(huì )要求23andMe提供更多的證明材料，這些證明材料則需要真正的基因、健康方面的大數據分析后才能提供，現在看來(lái)，這背后的大數據正是23andMe一直以來(lái)看重的核心。在爆出放棄NGS業(yè)務(wù)，Anne Wojcicki接受BuzzFeed采訪(fǎng)時(shí)也表示：“一直以來(lái)，我們花了很多時(shí)間在測序上，但是我認為我們應該多多了解基因的復雜性。很多人還不了解遺傳信息的基礎知識，未來(lái)幾年的巨大優(yōu)先任務(wù)是讓人們了解自己的基因基礎，所以我們決定專(zhuān)注于核心業(yè)務(wù)上?！?/span>
在核業(yè)務(wù)上，對于23andMe來(lái)說(shuō)，獲取一個(gè)消費者的豐富數據比獲得一百個(gè)隨機基因更有價(jià)值。而且，為了擴大基因的多樣性，公司將目光放在了非洲，今年10月份，開(kāi)啟了African Genetics Project計劃，開(kāi)發(fā)新的工具，幫助研究人員探索不同人口群體的深度遺傳變異數據。23andMe宣布它正在建立一個(gè)參考數據庫，其中包含公司的非洲裔美國客戶(hù)的全部基因組序列，他們同意參與研究。 23andMe高級科學(xué)家和統計遺傳學(xué)家亞當·奧頓（Adam Auton）說(shuō)，該公司的目標是將超過(guò)900人的序列包括在數據庫中，最終將與NIH分享并可供研究人員使用。
這幾天有關(guān)“基因”，主要是癌癥基因的探討非?；馃?。一邊是23andMe放棄NGS，另一邊精準醫療“泡沫說(shuō)”又甚囂塵上，著(zhù)名科學(xué)博客《科學(xué)網(wǎng)》博主，美國阿拉巴馬州漢斯維爾市Hudsonalpha生物科技研究所的研究員韓健，發(fā)表了「兩篇捅破“精準醫療”泡沫的重要文章」一文。其中第一篇就是Prasad博士的文章「The precision-oncology illusion」；第二篇是Ian F. Tannock等發(fā)表在《新英格蘭醫學(xué)》(2)上的「Limits to Personalized Cancer Medicine」。
尤其是Prasad博士在文章中引用了這樣兩組數據，首先MD安德森癌癥中心的一個(gè)2600名患者的測序研究中發(fā)現，僅有6.4%的患者能找到合適的靶向藥物；同樣在美國國家癌癥研究所的一個(gè)臨床研究中，截止目前為止，只有2%的患者攜帶靶向藥物的治療靶點(diǎn)。由于并非所有攜帶靶點(diǎn)的患者都對靶向藥物有反應，因此，Prasad博士認為僅有1.5%左右的患者能夠從靶向治療中獲益。
其實(shí)，這里有一個(gè)很重要的認知問(wèn)題，癌癥的精準治療難道就是靶向治療嗎？顯然不是，當然更不是簡(jiǎn)單等同于基因檢測。其實(shí)，應該將診斷放在第一位，沒(méi)有精確的病理診斷和臨床分析，就不存在什么“精準治療”?？傊?，癌癥的精準治療已經(jīng)從靶向用藥，延伸到診斷、預測療效、監測轉移復發(fā)等領(lǐng)域。
目前，國內的治療與國際有不小差距，最主要的原因就是病理診斷，“診斷”著(zhù)實(shí)應該放在第一位。不過(guò)，尷尬的現狀是合格的病理醫師極度缺乏，同時(shí)腫瘤診斷報告規范并不準確。在美國、日本、歐洲等國家，比較普及的也僅僅是明確診斷和使用價(jià)值的基因測序應用，離“精準治療”還相距甚遠。實(shí)際上目前最需要的是增加基層各級醫院的病理醫生，以及提高其診斷基本素質(zhì)和技能、增加病理技術(shù)員，讓病理醫生從切標本的繁重瑣碎低級別事務(wù)解脫出來(lái)，把精力放在提高基本的常規病理診斷報告規范化，病理住院醫師培養上。
文中部分數據來(lái)自網(wǎng)上公開(kāi)資料，包括Techcrunch/UNZ/Crunchbase/GENE/marketsandmarkets/測序中國/生物探索/奇點(diǎn)網(wǎng)等。
文|高道龍
微信|lylonexiaohuhu
添加時(shí)請注明：姓名-公司-職位。
「推薦閱讀」
微醫強勢入川，廖杰遠向我們透露了三個(gè)大動(dòng)作！
獨家專(zhuān)訪(fǎng)IFC金倪坤：醫療投資最看好醫院和生命科學(xué)
想要更多？
后臺發(fā)送關(guān)鍵詞即可獲得相關(guān)好文！
網(wǎng)站、公眾號等轉載請聯(lián)系授權
zeng.xs@vcbeat.net
動(dòng)脈網(wǎng)所刊載內容之知識產(chǎn)權為動(dòng)脈網(wǎng)及/或相關(guān)權利人專(zhuān)屬所有或持有。未經(jīng)許可，禁止進(jìn)行轉載、摘編、復制及建立鏡像等任何使用。
聯(lián)系客服
