你知道嗎？超過(guò)20%的人類(lèi)腫瘤都和病原體感染有關(guān)。但是為什么感染能控制，而惡性腫瘤的控制就很難？隨著(zhù)時(shí)間的推移，科學(xué)家們漸漸有了新的認識，那就是感染和腫瘤在表觀(guān)遺傳學(xué)上的改變。
1911年，Rous從生長(cháng)肉瘤的鳥(niǎo)身上提取去細胞濾液，接種到健康鳥(niǎo)身上。他發(fā)現接種濾液的健康鳥(niǎo)也長(cháng)了腫瘤。當時(shí)人們對病毒能引起腫瘤這一觀(guān)點(diǎn)持懷疑態(tài)度，隨后多年，這一發(fā)現漸漸地被人們遺忘了。直到55年之后的1966年，隨著(zhù)Rous被授予諾貝爾醫學(xué)或生理學(xué)獎，科學(xué)界又再度開(kāi)始關(guān)注這一現象。
1942年，Waddington首次提出了Epigenetics一詞，即表觀(guān)遺傳。不同于遺傳，表觀(guān)遺傳主要研究基因型和表型的關(guān)系。
今天，人們認識到超過(guò)20%的人類(lèi)腫瘤都和病原體感染有關(guān)，而架起感染和腫瘤間橋梁的正是表觀(guān)遺傳學(xué)的改變。
Tips: 表觀(guān)遺傳學(xué)
通常，人們認為基因決定著(zhù)生命過(guò)程中所需要的各種蛋白質(zhì)，決定著(zhù)生命體的表型。然而，近年來(lái)的研究表明，生物從祖先基因組中所獲得的生長(cháng)、發(fā)育和進(jìn)化信息并不僅僅是基因序列，在基因組DNA序列不發(fā)生變化的條件下，基因表達發(fā)生的改變也是可以遺傳的，導致可遺傳的表現型變化。這就是遺傳學(xué)研究中一個(gè)相對較新的領(lǐng)域——表觀(guān)遺傳學(xué)(epigenetics)。
研究表明，表觀(guān)遺傳的后天修飾是可逆的，是可遺傳的，在不改變核苷酸順序的情況下，基因表達了可遺傳的變化，通過(guò)改變染色質(zhì)的緊密狀態(tài)而實(shí)現，如DNA甲基化、組蛋白修飾、染色質(zhì)重塑和非編碼RNA介導的基因沉默等。
致癌病毒：乙肝病毒、乳頭狀瘤病毒和EB病毒
在感染了人T細胞白血病病毒-I（HTLV-I）的細胞中，de Bustros等人觀(guān)察到在基因座控制區11號染色體短臂主要區域有異常甲基化作用，該區域包含抑癌基因。他指出在腫瘤的發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中甲基化作用的增加和基因失活是非常重要的步驟。
目前研究最廣泛的就是乙肝病毒、人乳頭狀瘤病毒和EB病毒對表觀(guān)遺傳的改變。
攜帶乙型肝炎病毒的人群患肝細胞癌的風(fēng)險大約是正常人的100倍。
人乳頭狀瘤病毒與宮頸癌、頭頸部癌癥、乳腺癌都有關(guān)。
EB病毒，第一個(gè)確認的與人類(lèi)癌癥相關(guān)的病毒，與鼻咽癌、伯基特淋巴瘤、霍奇金病有關(guān)。
Fernandez等人的研究指出，這三種病毒從急性感染發(fā)展為慢性感染，然后進(jìn)展到癌前病變和侵襲性癌，甲基化一直處于進(jìn)展過(guò)程。
幽門(mén)螺桿菌和“Epigenetic Field Defect”
幽門(mén)螺桿菌，革蘭氏陰性菌，1991年被發(fā)現與胃癌有關(guān)。在1994年，國際癌癥研究協(xié)會(huì )和世界衛生組織宣布幽門(mén)螺桿菌是一級致癌物質(zhì)，目前65%的胃癌和全球5.5%的癌癥均是由幽門(mén)螺桿菌引起的。
在感染了某種血清型幽門(mén)螺桿菌的患者中，胃黏膜里許多基因啟動(dòng)子的甲基化水平是未感染人群的5倍～300倍。在感染的粘膜中，異常甲基化和隨后抑癌基因的沉默被發(fā)現與隨后發(fā)生癌癥的風(fēng)險有很強的相關(guān)性。
為了檢測在幽門(mén)螺桿菌感染和DNA甲基化之間的因果關(guān)系，Niwa等人用幽門(mén)螺桿菌感染蒙古沙鼠，5-10周后可檢測到CpG島甲基化，甲基化水平持續增高，大約持續到50周。一些CpG島部位達到的甲基化水平大約比未感染的動(dòng)物高10-200倍。當感染被清除時(shí)甲基化水平下降，但是同未感染的動(dòng)物相比水平仍明顯增高。用環(huán)孢素對試驗沙鼠進(jìn)行治療，發(fā)現環(huán)孢素可以阻止炎癥反應且異常的甲基化受到了阻止。該項研究證明，表觀(guān)遺傳學(xué)改變的發(fā)生是由于伴隨細菌感染而產(chǎn)生的炎癥反應引起的。
這些發(fā)現確立了“Epigenetic Field Defect”這一概念：由于感染引發(fā)DNA甲基化水平增加標志著(zhù)這個(gè)基因座有較高的發(fā)生惡性轉化的風(fēng)險。
結語(yǔ)
微生物和腫瘤之間的相關(guān)性仍在不斷地被揭露。隨著(zhù)從表觀(guān)遺傳現象的認識到對表觀(guān)遺傳學(xué)的深入研究，在未來(lái)通過(guò)改變表觀(guān)遺傳來(lái)治療炎癥、腫瘤將不再是一個(gè)概念，而是真正可以為人類(lèi)所用。
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