清潔驗證
清潔驗證是指對設備、容器或工具清潔方法的有效性的驗證，其目的是證明所采用的清潔方法確能避免產(chǎn)品的交叉污染以及清洗劑殘留的污染。驗證的內容包括清洗方法、采用清潔劑是否易于去除、沖洗液采樣方法、殘留物測定方法及限度等，驗證時(shí)考慮的最差情況為設備最難清洗的部件，最難清洗的產(chǎn)品以及主藥的活性等。
1．驗證方法對于某一特點(diǎn)的設備或容器已設定了清洗方法(包括選定了清潔劑)，主要通過(guò)三種方法來(lái)驗證該設備在生產(chǎn)某一品種后的清洗是否符合藥品GMP要求。
(1)目測法：主要檢查清洗后的設備或容器內表面是否有可見(jiàn)殘留物或殘留有氣味。
(2)最終沖洗液取樣法：即收集適當量最后一次清洗液作為測試樣來(lái)檢測其濃度。
(3)棉簽擦拭取樣法：即用蘸有適當溶劑的棉簽在設備或容器的規定大小內表面上擦拭取樣，然后用適當的溶劑將棉簽上的樣品溶出供測試。最終沖洗液取樣法及棉簽擦拭取樣法的樣品，在不考慮取樣回收率影響的情況下，藥物殘留的一般限度為0.001％或更高。其主要適用于產(chǎn)品接觸的表面以確保其殘留量不影響下批產(chǎn)品或下一品種的質(zhì)量。而目測法一般僅用于產(chǎn)品不直接接觸的外表面。
2．選擇檢測方法時(shí)的注意事項
(1)與被檢出物質(zhì)及清潔劑的性質(zhì)有特定的相關(guān)性，以保證所選定的檢測方法能正確反映出被檢物質(zhì)的殘存量。
(2)有足夠靈敏度，其靈敏度應該與前述殘留量限度相適應。
(3)檢測方法是簡(jiǎn)便的，一方面企業(yè)具備完成檢測的條件，另一方面檢測方法簡(jiǎn)單易行，清潔驗證必須有連續3次清潔的結果符合要求，自動(dòng)情洗程序至少每3年進(jìn)行一次再驗證。
制劑生產(chǎn)的驗證
制劑生產(chǎn)的驗證即工藝驗證產(chǎn)品驗證的細化，有不少內容與本章前述各節相同或相似，有關(guān)這一部分內容本節不再重復僅作呼應。有些相似的制劑生產(chǎn)其驗證內容也是大同小異，備企業(yè)應根據自身產(chǎn)品的特點(diǎn)，參照生產(chǎn)管理一章各劑型生產(chǎn)管理要點(diǎn)及質(zhì)量控制要點(diǎn)的要求，針對需驗證的內容制定具體驗證方案，實(shí)施驗證工作。制劑生產(chǎn)驗證應包括：生產(chǎn)環(huán)境、生產(chǎn)設備、質(zhì)量控制方法及產(chǎn)品生產(chǎn)工藝過(guò)程等的驗證。
1．生產(chǎn)環(huán)境根據產(chǎn)品要求的潔凈級別，參照第三章及本章第三節內容擇項測定，對潔凈室所使用或交替使用的消毒方法也應驗證。
2. 生產(chǎn)設備根據產(chǎn)品工藝要求對設備按本章第四節的程序進(jìn)行安裝確認、運行確認。也可選用運行確認及性能確認結合產(chǎn)品工藝進(jìn)行確認，按產(chǎn)品工藝要求制訂試驗的項目及技術(shù)參數標準操作。
3．質(zhì)量控制方法主要指根據產(chǎn)品質(zhì)量要求確定抽樣方法，評判標準等。
4．產(chǎn)品生產(chǎn)工藝過(guò)程凡能對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生差異和影響的關(guān)鍵生產(chǎn)工藝都應進(jìn)行驗證，驗證的工藝條件要模擬生產(chǎn)實(shí)際并考慮可能遇到的條件。可以采用最差狀況的條件(最差條件)或挑戰性試驗。驗證后的產(chǎn)品質(zhì)量以經(jīng)過(guò)驗證的檢驗方法進(jìn)行評估。一般應驗證連續重復三個(gè)批次以上，以證明工藝的可靠性和重現性，最差條件：系指該工藝條件或狀態(tài)，其導致工藝及產(chǎn)品失敗的可能性比正常的工藝條件更大。挑戰性試驗：指對某一工藝，設備或設施設定的苛刻條件的試驗，如對滅菌程序的細菌、內毒素指示劑以及無(wú)菌過(guò)濾的除菌試驗等。另外還有一些工藝或過(guò)程的驗證在很多劑型中都有應用，例如：洗瓶系統、滅菌系統及過(guò)濾除菌系統等。
(1)洗瓶系統驗證。①洗瓶水：應做澄明度檢查(微粒檢查)。②壓縮空氣：應檢查塵埃微粒、潤滑油等。③洗瓶機、烘干箱或隧道式烘箱:應按設備驗證要求進(jìn)行安裝確認、運行確認、性能確認等驗證，應符合要求。④安瓿、玻璃瓶：先灌裝注射用水振搖得水樣，然后進(jìn)行澄明度、無(wú)溶性微粒、無(wú)菌檢查等。
(2)過(guò)濾除菌系統驗證過(guò)濾除菌系統的驗證內容主要包括：
1) 過(guò)濾系統對被過(guò)濾溶液的適應性。
2) 過(guò)濾材料對溶液的污染程度。
3) 整個(gè)過(guò)濾系統的規格。
4) 過(guò)濾器的滅菌。
5) 過(guò)濾系統的完整性試驗。
6) 除菌效果。
7) 被過(guò)濾藥液的含菌量控制及過(guò)濾時(shí)間限定。
8) 過(guò)濾器的使用壽命等。
(3)滅菌系統的驗證①干熱滅菌、除熱原系統的驗證。
a．干熱滅菌器安裝質(zhì)量確認。
b．干熱滅菌器設備的運行確認。
c．儀表校正。
d．性能確定(滅菌過(guò)程驗證)，其驗證試驗包括：試驗前后的儀器校正、空載熱分布試驗、負載熱分布和熱穿透試驗、空氣中及滅菌容器內塵埃粒子監測試驗和微生物致死、細菌內毒素滅活驗證等。②濕熱滅菌系統的驗證。包括儀表校正、真空度試驗、真空狀態(tài)下滅菌腔室內泄漏試驗、熱分布試驗、熱穿透和微生物的試驗。③輻射滅菌的過(guò)程驗證。本滅菌法主要適用于對熱敏感的物品和產(chǎn)品的滅菌。其驗證過(guò)程除與其他系統有相同的要求外，一般還應包括：
a．確定每個(gè)包裝中待滅菌物品的均一性。
b．確定待滅菌物品在輻射滅菌過(guò)程中的裝載位置。
c．確認滅菌腔室內輻射劑量分布圖。
d。確認照射時(shí)間以證明滅菌物吸收了足夠的滅菌“輻射劑量”。
e．用經(jīng)過(guò)校正的“輻射劑量”測定指示劑，確認不同物品在其設計的裝載倩況下吸收“輻射劑量”及最大、最小“輻射劑量”分布。環(huán)氧乙烷氣體滅菌系統的驗證應注意溫度、濕度、氣體濃度、暴露（滅菌）時(shí)間等因素的相互制約因素。下面僅選四個(gè)有代表性的制劑生產(chǎn)驗證進(jìn)行討論，其他劑型生產(chǎn)的驗證可參考進(jìn)行。一、粉針劑生產(chǎn)驗證
1．滅菌系統的驗證如上所述。 “
2．公用工程系統的驗征同廠(chǎng)房與設施的驗證。
3．無(wú)菌分裝模擬實(shí)驗其中有非培養基模擬分裝法和培養基模擬粉針?lè )盅b試驗兩種。
4．產(chǎn)品生產(chǎn)工藝過(guò)程的驗證
(1)與該產(chǎn)品相關(guān)的生產(chǎn)工藝規程。
(2)該產(chǎn)品生產(chǎn)過(guò)程中使用的關(guān)鍵設備、公用系統的適用性。
(3)該產(chǎn)品的生產(chǎn)環(huán)境，如潔凈級別、濕度、溫度及其他獸藥GMP要求的生產(chǎn)條件。
(4)該產(chǎn)品生產(chǎn)中所使用的原輔材料，其中包括注射用水的質(zhì)量標準及合格的供應商。
(5)該產(chǎn)品生產(chǎn)用各種原輔材料，如瓶、塞、蓋的清洗，滅菌過(guò)程的有效性及無(wú)菌原料藥的轉移方法的可行性。
(6)生產(chǎn)人員無(wú)菌更衣、無(wú)菌生產(chǎn)操作技術(shù)的培訓及能力評價(jià)。
(7)產(chǎn)品分裝生產(chǎn)過(guò)程中的產(chǎn)品質(zhì)量控制及生產(chǎn)過(guò)程的穩定性，如裝量差異的控制和生產(chǎn)環(huán)境無(wú)菌性監控等。
(8)最終產(chǎn)品質(zhì)量評價(jià)，其中除其產(chǎn)品所特有的質(zhì)量標準外，應評價(jià)產(chǎn)品的無(wú)菌性、不溶性、微粒含量及產(chǎn)品的均一性。二、小容量注射劑生產(chǎn)驗證
1．廠(chǎng)房與公用系統驗證同本章第三節廠(chǎng)房與設施驗證。
2．設備驗證小容量注射劑生產(chǎn)的設備主要有洗瓶系統、過(guò)濾系統、滅菌設備、灌封機等。用于小容量注射劑生產(chǎn)的過(guò)濾器，主要有濾棒、和垂熔玻璃濾器及薄膜過(guò)濾器等。應檢查其清潔處理情況、濾速測定、孔徑測定等，應符合生產(chǎn)要求。
(1)滅菌設備。參見(jiàn)滅菌系統的驗證內容，多用熱壓滅菌法與流通蒸汽滅菌法兩種。
(2)灌封系統。驗證內容主要有：①灌封機：檢查藥液灌注量(根據藥液的黏度，宜適當調整灌裝量）、灌注速度、封口的完好性。②惰性氣體：檢查純度，應在99％以上。③安瓿空間充惰性氣體：檢查殘氧量，應達到設計要求。
3．生產(chǎn)工藝驗證小容量注射劑生產(chǎn)過(guò)程包括原輔料的準備、配液及過(guò)濾、灌封與封口、滅菌與檢漏、質(zhì)量檢查、印字包裝等步驟，每個(gè)步驟都應經(jīng)過(guò)驗證。小容量注射劑生產(chǎn)工藝的驗證中，同樣需首先對檢驗方法進(jìn)行驗證(見(jiàn)本章第五節檢驗與計量的驗證)，然后按生產(chǎn)工藝規程進(jìn)行試生產(chǎn)即產(chǎn)品驗證。生產(chǎn)工藝驗證中半成品的檢查內容包括無(wú)菌過(guò)濾前的藥液帶菌量、灌裝前的藥液帶菌量、澄明度、PH、活性成分含量、裝量差異等，均應符合規定，對成品應作規格檢查及穩定性考查，每一品種每種規格的產(chǎn)品的產(chǎn)品驗證至少應有3批驗證數據。小容量注射劑生產(chǎn)工藝驗證內容指標主要有：
(1)無(wú)菌過(guò)濾前藥液帶菌量(不能在最后容器中滅菌的產(chǎn)品)應＜10個(gè)/ml。
(2)細菌內毒素(對輸液添加劑而言)，應＜0．5EU／ml。
(3)滅菌前藥液的帶菌量，應＜100個(gè)／ml。
(4)澄明度，應無(wú)異物。
(5)pH，應符合內控質(zhì)量標準要求。
(6)活性成分，應符合內控質(zhì)量標準要求。
(7)管道清潔液，澄明度應符合要求。
(8)無(wú)菌灌裝，污染率＜0．1％。三、片劑生產(chǎn)驗證
1．設備的驗證片劑生產(chǎn)的主要設備有上料機、混合制粒機、顆粒干燥機、粉粹機、過(guò)篩機、混合機、壓片機、包衣鍋、包裝機等。與前述設備驗證一樣應對各種機器在分別進(jìn)行安裝確認、運行確認及件性能確認等驗證。測試儀器儀表也要旨先進(jìn)行校正，有關(guān)的其他驗證從略，這里僅討論生產(chǎn)工藝驗證。
2．工藝驗證
(1)粉碎。設計試驗條件：速度、篩目大小、型號、刀的方向，每次取3—5個(gè)樣品。評估：篩目分析、松密度、粉碎時(shí)間、休止角。按生產(chǎn)操作規程規定條件粉碎，質(zhì)量應符合要求。
(2)預混合。設計試驗條件：混合轉速、混合時(shí)間，每次取3—5個(gè)樣品。評估：水分、含量。按生產(chǎn)操作規程規定條件混合，質(zhì)量應符合要求。
(3)制粒：設計試驗條件：攪拌條件及時(shí)間、干燥溫度及時(shí)間、黏合劑濃度及用量，每次取3—5個(gè)樣品。評估：水分、篩目分析、松密度。按生產(chǎn)操作規程規定參數制粒，質(zhì)量GMP符合要求。
(4)總混合。設計試驗條件：如某產(chǎn)品規定混合時(shí)間10分鐘，驗證時(shí)間可為5、10、20分鐘，每次又設不同取樣點(diǎn)。評估：含量均勻度、水分、粒度分布、疏松度、顏色均勻度(指有不同顏色級分的產(chǎn)品)。驗證10分鐘的規定是合理的。
(5)壓片。設計試驗條件：轉速、壓力、壓片時(shí)間。設定每15分鐘取樣1次直到300分鐘。評估：外觀(guān)、片重差異厚度、硬度、溶出度(崩解時(shí)限)、含量、脆碎度。四、預混劑生產(chǎn)驗證除廠(chǎng)房設施、設備、計量與檢驗方法及清潔驗證符合各自驗證要求以外，預混劑生產(chǎn)工藝驗證主要為粉碎方法、細度、干燥溫度、干燥時(shí)間、混合機裝量和轉速、混合時(shí)間、包裝等驗證以及產(chǎn)品均一性的驗證。這里列舉某廠(chǎng)一個(gè)預混劑產(chǎn)品混合時(shí)間驗證利包裝驗證供大家參考：
1．混合時(shí)間驗證混合驗證的目的是對混合后的待包裝品在混合罐內的分布情況進(jìn)行檢查。首先選取一定數量的取樣點(diǎn)，取樣點(diǎn)盡可能分布均勻，需考慮最難混合的部位。然后設定不同的混合時(shí)間如5、10、15分鐘……，對各個(gè)時(shí)間所有取樣點(diǎn)采樣分析，挑選小最佳混合時(shí)間，以此作為第二、第三批次混合時(shí)間來(lái)驗證其混合的均一性。評判標準：樣品中有效成分含量：?jiǎn)吸c(diǎn)含量，應在標示量的90％~110％之間平均含量，應在標示量的95％~105％之間相對標準偏差，應不大于6％
2．包裝驗證包裝驗證的目的是證明成品的均一性及其裝量符合要求。即分別在灌裝的不同時(shí)間段隨機抽取樣品，一般推薦從將要銷(xiāo)售的第一袋及最后—袋進(jìn)行采樣，中間均勻地采樣8袋，共10點(diǎn)。分別稱(chēng)重及取樣送檢。均勻性評判標淮性同混合驗證，其裝量應符合獸藥典要求。五、推薦其他幾種劑型產(chǎn)品在生產(chǎn)驗證時(shí)需進(jìn)行檢測的項目
1．液劑、懸浮劑
(1)中間體的均一性。
(2)混合時(shí)間。
(3)包裝操作。
(4)產(chǎn)品標牌。
2．可溶性粉劑、散劑
(1)混合的均一性。
(2)包裝的均一性。
(3)裝量差異。
(4)產(chǎn)品標準。其他劑型以上未提及的可參照以上各劑型驗證方法，對生產(chǎn)工藝及質(zhì)量控制要點(diǎn)進(jìn)行驗證。
計算機系統驗證
計算機系統驗證可以借助工藝驗證的概念來(lái)理解。工藝驗證中的“工藝”相對于計算機的“輸入”過(guò)程和“內部處理”過(guò)程(軟件)；工藝中用到的設備相當于計算機主機、外圍設備(硬件)以及與其相關(guān)的生產(chǎn)設備或質(zhì)量控制設備；生產(chǎn)工藝驗證的“產(chǎn)品”相當于計算機的“輸出”或對另一設備的控制等。與藥品GMP相關(guān)的計算機系統均為需要驗證的計算機系統。 —般用于控制生產(chǎn)過(guò)程，或處理與產(chǎn)品制造、質(zhì)量控制、質(zhì)量保證等相關(guān)數據的計算機系統均應驗證。以下十二項驗證要求供大家參考
1．計算機系統驗證計劃計算機驗證計劃主要闡述計劃的驗證活動(dòng)、各部門(mén)職責以及批準程序。
2．計算機系統文件這些文件至少應有該系統性能描述、如何使用該系統及其相關(guān)的技術(shù)資料。
3．電子記錄和簽名對于那些有電子簽名和電子記錄的系統，必須有相關(guān)文件及資料能證明這些電子的簽名或記錄是得到授權和可信賴(lài)的。
4．供應商的評估報告必須的一份關(guān)于供應商被如何評估(或審核)的報告，以便對該驗證活動(dòng)進(jìn)行正確評價(jià)。
5．測試測試的報告文件應能顯示計算機平臺、應用軟件已正確安裝和測試，并且測試結果與預期—致，可以信賴(lài)并有重復性。
6．培訓需有培訓記錄顯示驗證小組成員，提供支持的人員及操作人員是經(jīng)過(guò)培訓并有資格操作該系統的。
7．安全需有相應SOP或安全制度來(lái)控制進(jìn)入該系統。
8．可持續性計劃必須有一份如何備份和恢復系統的計劃，以防萬(wàn)一系統癱瘓后能盡快恢復運行。
9．變更控制必須有書(shū)面的文件來(lái)控制系統的任何變更，以保證該系統始終保持在驗證過(guò)的狀態(tài)。
l0．階段性檢查系統一旦投入使用，必須定期對系統進(jìn)行檢查并寫(xiě)出書(shū)面報告，以便決定是否對系統進(jìn)行再驗證。
11．驗證文件管理所有驗證文件應分類(lèi)存檔，隨時(shí)能夠支持和維護系統的運行或驗證。
12．計算機系統驗證報告該報告中應包括驗證活動(dòng)的記錄，任何與計算機驗證計劃不同之處及其是否通過(guò)驗證可以投入使用的結論。
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