潔凈環(huán)境日常監測
隨著(zhù)藥品監管力度的加大，市場(chǎng)準入要求的提升，藥品生產(chǎn)企業(yè)必需嚴控生產(chǎn)全過(guò)程，尤其是無(wú)菌藥品的生產(chǎn)全過(guò)程。根據藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范附錄無(wú)菌藥品第十條（應當按以下要求對潔凈區的懸浮粒子進(jìn)行動(dòng)態(tài)監測：根據潔凈度級別和空氣凈化系統確認的結果及風(fēng)險評估，確定取樣點(diǎn)的位置并進(jìn)行日常動(dòng)態(tài)監控）和第十一條規定（應當對微生物進(jìn)行動(dòng)態(tài)監測，評估無(wú)菌生產(chǎn)的微生物狀況。監測方法有沉降菌法、定量空氣浮游菌采樣法和表面取樣法（如棉簽擦拭法和接觸碟法）等。動(dòng)態(tài)取樣應當避免對潔凈區造成不良影響。成品批記錄的審核應當包括環(huán)境監測的結果）的規定需對藥品的生產(chǎn)環(huán)境進(jìn)行日常監測。日常監測通常包含以下內容： 監測項目、監測計劃、監測點(diǎn)位、監測頻率、監測數據管理。
監測項目
潔凈區的設計必須符合相應的潔凈度要求，達到“靜態(tài)”和“動(dòng)態(tài)”的標準，同時(shí)，該區還應當動(dòng)態(tài)監測壓差、溫濕度、微生物（浮游菌、沉降菌、表面微生物）的情況。微生物主要包括病毒、立克次體、細菌和原生蟲(chóng)類(lèi)等，但是，與潔凈室有關(guān)的主要是細菌。因為細菌不能單獨生存，所以，它一般都附著(zhù)在塵粒上，因此，可以通過(guò)空調的初效、中效、（亞）高效過(guò)濾阻隔塵埃粒子，同時(shí)，也能完成對細菌的阻隔。對無(wú)菌區來(lái)說(shuō)，微生物檢測更重要，但是，直接檢測的周期長(cháng)，所以，可以用粒子水平來(lái)間接衡量其具體的情況。也就是說(shuō)，這兩方面的檢測可以為無(wú)菌生產(chǎn)過(guò)程環(huán)境的破壞度和衛生狀況作評估，為最終產(chǎn)品的放行提供數據支持。
監測計劃
一個(gè)良好的日常監測計劃關(guān)鍵在于結合清潔/消毒周期，確定監測點(diǎn)的位置和適當的監測頻率，但沒(méi)有任何一個(gè)取樣方案能適用于所有需要監測的環(huán)境。
選擇取樣頻率的關(guān)鍵點(diǎn)是能夠鑒別出系統潛在的缺陷。取樣頻率可能需要根據情況做出臨時(shí)或長(cháng)久的調整，這些情況包括生產(chǎn)操作、藥典要求、微生物趨勢變化；添加新設備、附近房間或公用系統的改造等。
每個(gè)取樣點(diǎn)的監測頻率可能會(huì )低于系統或潔凈區的監測頻率（例如，有些取樣點(diǎn)是循環(huán)測試的）。對于批生產(chǎn)相關(guān)的監測頻率，可能會(huì )不同于常規監測頻率。在許多情況下，批生產(chǎn)環(huán)境的監測可覆蓋潔凈區的常規監測。
日常監測過(guò)程與驗證相比，有所不同的是：日常監測點(diǎn)位可以比驗證有所減少，日常監測取樣量不必嚴格依據法規規定，可以適當減少。
監測點(diǎn)位
取樣位點(diǎn)的選擇很大程度上取決于潔凈室的設計和生產(chǎn)過(guò)程。在選擇取樣點(diǎn)時(shí)，應對每個(gè)程序仔細認真地加以評估。取樣的主要目的是提供有價(jià)值并可用于判斷的數據，以便鑒別/識別特定程序、設備、材料和工藝相關(guān)的實(shí)際或潛在的污染。取樣應設在如果取樣點(diǎn)受到污染，則產(chǎn)品很可能受到污染的那些位置，然而，必須謹慎地確定取樣點(diǎn)的位置，靠近產(chǎn)品但不要接觸產(chǎn)品。
常規監測取樣位點(diǎn)應考慮如下因素：
在哪些部位的微生物污染，最可能對產(chǎn)品質(zhì)量造成不良影響？
在生產(chǎn)過(guò)程中，什么地點(diǎn)最容易長(cháng)菌？
取樣點(diǎn)的選擇需要統計學(xué)設計或根據網(wǎng)格法來(lái)確定？ 在常規監測中，有一些點(diǎn)需要周轉取樣嗎？
哪些地方是清潔、消毒或滅菌時(shí)最難覆蓋/接觸或最難湊效的部位？
什么活動(dòng)會(huì )導致污染的擴散？
在某一部位的取樣操作，足以導致測試數據的差錯或污染產(chǎn)品？取樣只應在生產(chǎn)結尾換班時(shí)進(jìn)行嗎？
環(huán)境動(dòng)態(tài)監測布點(diǎn)的評估方法有多種，下面以?xún)龈晒に嚍槔M(jìn)行說(shuō)明（見(jiàn)表1）：
表1 凍干工藝監測點(diǎn)評估
工藝
生產(chǎn)活動(dòng)擬考慮的監測
監測點(diǎn)
灌裝和后續操作
· 灌裝前
· 灌裝線(xiàn)的調試
· 灌裝過(guò)程
· 對灌裝線(xiàn)的機械干預
· 裝載入凍干箱
· 灌裝后
· 灌裝間及其相鄰輔助間組成的無(wú)菌操作單元
· 人員對灌裝線(xiàn)的調試操作
· 操作人員活動(dòng)的區域
· 灌裝中的灌裝線(xiàn)
· 靠近瓶子轉送帶
· 靠近灌裝頭
· 靠近壓塞機械處
· 在凍干箱的裝載門(mén)附近
· 單向流小車(chē)
· 灌裝線(xiàn)和灌裝結束后無(wú)菌操作間表面
· 生產(chǎn)結束后操作及監測人員的衣服及手套
根據上表的評估確定下來(lái)的動(dòng)態(tài)風(fēng)險點(diǎn)位見(jiàn)下圖1：
圖1 動(dòng)態(tài)風(fēng)險點(diǎn)位
根據靠近產(chǎn)品但不要接觸產(chǎn)品的布點(diǎn)原則，最終確定的動(dòng)態(tài)監測布點(diǎn)圖（圖2）如下：
圖2 最終動(dòng)態(tài)監測布點(diǎn)圖
檢測頻率
在制藥行業(yè)中，環(huán)境監測要求的變化幅度很大，這取決于多種因素，如生產(chǎn)工藝或產(chǎn)品的類(lèi)型、設施/工藝的設計、人員干預、后續最終滅菌的采用（包括無(wú)菌無(wú)菌檢查及與此不同的參數放行）、環(huán)境監測歷史數據情況等，但并不局限于所提到的因素。沒(méi)有一個(gè)萬(wàn)能的取樣方案能適用于所有需要監測的環(huán)境。另外，取樣頻率可能需要根據情況做出臨時(shí)還長(cháng)久的調整，這些情況包括生產(chǎn)操作、藥典要求、微生物趨勢變化；添加新設備、附近房間或公用系統的改造等。選擇取樣頻率的關(guān)鍵點(diǎn)是能夠鑒別出系統潛在的缺陷。
監測數據管理
警戒和糾偏限度
制藥企業(yè)應根據相應法規指南和歷史數據以制定書(shū)面形式的警戒線(xiàn)和糾偏線(xiàn)。
截止值法：所有的測試數據為特定采樣點(diǎn)，或一組類(lèi)似的采樣點(diǎn)，被安排在一個(gè)直方圖中進(jìn)行警戒和行動(dòng)水平設定，使用第95和第99百分位值作為警戒和行動(dòng)線(xiàn)。
正態(tài)分布法
數據的平均值和標準偏差被計算和警戒和操作水平被分別設定在平均值加上2和3倍的標準偏差。此方法僅用于高計數并且當數據是正態(tài)分布的。
監測數據分析
制藥企業(yè)需要對監測得到的數據進(jìn)行分析，其目的在于：分析超出限度的結果，確定糾偏措施；考察現行限度標準的適用性；確定系統的性能是否符合預期的要求。日常監測數據的分析和處理流程如下：
決定分析目標（例如取樣點(diǎn)警戒/糾偏限度的回顧審查，管理更新）
規定需分析的數據
利用數據繪圖，例如柱狀圖和折線(xiàn)圖，來(lái)評價(jià)基礎數據并確定分布的規律（如有）。也可利用這類(lèi)數據圖來(lái)確定離群值（異常值，經(jīng)偏差調查后可能會(huì )舍棄）或數據規律等特性。
觀(guān)察數據的分布并試探尋找最適合總體目標的數學(xué)模式。如果數據呈現一個(gè)具體的分布模式，則可應用參數的化數學(xué)模型。如果數據始終是無(wú)規律的分布，那么只能應用無(wú)參數模型的方法。
無(wú)論選擇什么樣的統計模型，分析方法應與數據一致，并和結果一起記錄入數據總結中。
調查、糾偏措施
當監測數據出現漂離基線(xiàn)值的異常情況時(shí)，需要進(jìn)行調查以識別造成環(huán)境質(zhì)量水平出現異常的原因，尋找污染源。根據異常情況的風(fēng)險等級采取不同的糾偏措施并對糾偏措施進(jìn)行跟蹤回顧檢查。
END
