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項目風(fēng)險在項目生命周期的任何階段都會(huì )發(fā)生，項目中存在的風(fēng)險所引起的不確定性讓人不安：無(wú)論是小風(fēng)險的累積影響還是一個(gè)大的風(fēng)險，單個(gè)的和許多綜合風(fēng)險都將增加成本和時(shí)間，并降低項目對于企劃案的交付能力和效率，有效的風(fēng)險管理是以降低這些不確定性為目的。
要對項目風(fēng)險進(jìn)行定義和管理，這是項目管理過(guò)程中的關(guān)鍵點(diǎn)，因此，項目經(jīng)理需要不停地問(wèn)自己：“實(shí)現項目成功的全部的可能性是什么？”要得到這個(gè)答案，需要：①對風(fēng)險進(jìn)行識別和客觀(guān)分析；②不間斷的控制住這些風(fēng)險對項目產(chǎn)生的影響（項目響應）。
就像在ICHQ9中描述和定義的那樣，質(zhì)量風(fēng)險管理（QRM）是一個(gè)系統過(guò)程，貫穿于藥品的整個(gè)產(chǎn)品生命周期，用于風(fēng)險的評估、控制、交流和審閱；這次演講是一個(gè)全面的風(fēng)險管理方法：涵蓋了全部的項目風(fēng)險和產(chǎn)品質(zhì)量和患者安全的風(fēng)險。
圖1描述了醫藥產(chǎn)品的生命周期（見(jiàn)ICHQ10）
從生命周期可以看到，不同類(lèi)型的項目就像根鏈條，串在一起將新藥品提供到市場(chǎng)，這些項目之間的各個(gè)點(diǎn)的相互影響和交付是風(fēng)險的主要來(lái)源。
復雜的監管框架和不同的功能需求，將風(fēng)險引入到整個(gè)流程中，要降低這些風(fēng)險需要考慮：①使用通用的非工業(yè)化的具體的風(fēng)險管理流程；②使用特殊的風(fēng)險管理挑戰，典型的就是各制藥工業(yè)指南。
1.1通用的風(fēng)險管理流程
對于不確定性的管理（不管是正面影響還是負面影響）叫做風(fēng)險管理。
圖2描述了一個(gè)典型的風(fēng)險管理流程
風(fēng)險響應是指：依據一個(gè)風(fēng)險分析和識別的結果，按照優(yōu)先次序來(lái)選擇做什么的行動(dòng)。
風(fēng)險識別響應需要定期審核，以確保這是一個(gè)合適的在掌控之中的風(fēng)險，也就是：風(fēng)險管理=風(fēng)險響應+風(fēng)險審核（回顧），風(fēng)險管理計劃因此也就包含了風(fēng)險響應計劃和風(fēng)險審核計劃。
這個(gè)通用流程，適用于大部分工業(yè)和不同項目類(lèi)型，幫助你去：①識別一個(gè)不確定領(lǐng)域（一個(gè)風(fēng)險），②客觀(guān)評估風(fēng)險（典型的是評估影響和可能性，在一些情況下，還有可檢測性），③收集數據用來(lái)起草風(fēng)險響應計劃。
對于制藥工業(yè)來(lái)說(shuō)，這個(gè)通用的流程同樣也是適用于不用項目類(lèi)型（如GAMP）和具體的風(fēng)險類(lèi)型（如質(zhì)量風(fēng)險管理）。這些流程應該有同樣的 基本階段，即：風(fēng)險評估、控制、審核、同時(shí)保持溝通。
這個(gè)風(fēng)險控制階段開(kāi)始于風(fēng)險響應計劃，在利用合適的人員和數據完成周密和客觀(guān)分析之后，項目經(jīng)理就應該明白項目哪些資源可以被利用，也就是：人員、資金、時(shí)間、資產(chǎn)。
風(fēng)險計劃應該力圖提供：
緩解響應：①設立行動(dòng)計劃減少或者消除風(fēng)險帶來(lái)的可能性，或者最小化風(fēng)險所帶來(lái)的影響。②這些行動(dòng)應該被整合到項目交付計劃（PDP）中，并且與項目目標保護相一致。③緩解計劃的重要方面是建立標準以評估緩解行動(dòng)的有效性。
應急響應：設立行動(dòng)計劃，以防萬(wàn)一風(fēng)險發(fā)生，可將影響降低到最小。就像，批準一份“備份計劃”以防萬(wàn)一風(fēng)險發(fā)生時(shí)可以實(shí)施，而且，有些是發(fā)生可能性很高，例如，壞天氣。
使用風(fēng)險工具讓風(fēng)險響應可以按照優(yōu)先次序進(jìn)行，就像“交通燈”可以用來(lái)指示風(fēng)險水平，也就是紅黃綠。①紅和黃風(fēng)險要求有相應的風(fēng)險響應；②綠色風(fēng)險是考慮優(yōu)先級別低并且通常不需要有正式的風(fēng)險響應。
風(fēng)險響應策略應該對下面3點(diǎn)進(jìn)行審閱：①最合適做風(fēng)險管理的職位：這是個(gè)人在項目中有最好職位來(lái)提交緩解或應急行動(dòng)。②可利用的資源。③響應策略對項目目標的影響。
1.2在制藥工業(yè)中的風(fēng)險管理
這一節討論制藥工業(yè)中風(fēng)險管理的3個(gè)方面：
① 藥品生產(chǎn)風(fēng)險類(lèi)型：對于藥品生產(chǎn)來(lái)說(shuō)風(fēng)險的原因和結果可能是唯一的（在第2部分細講）
② 制藥質(zhì)量風(fēng)險管理（QRM）：風(fēng)險對于產(chǎn)品質(zhì)量和患者安全應該被考慮、管理和緩解（在第3部分細講）
③ 綜合的項目風(fēng)險管理：把風(fēng)險管理的過(guò)程和工具整合到項目團隊的工作方式中，這個(gè)方法對于制藥工業(yè)是獨特的（在第4部分細講）。
項目經(jīng)理應該重點(diǎn)關(guān)注：
①平衡那些需要去管理的資源和不同類(lèi)型的風(fēng)險。
②按照優(yōu)先次序對風(fēng)險進(jìn)行響應，這樣管理“紅色風(fēng)
險”（就像那些患者安全和產(chǎn)品質(zhì)量）將優(yōu)先于“綠色”的。
③在具體的項目環(huán)境中，選擇和使用最為合適的風(fēng)險管理工具或者技術(shù)。
④邀請合適的SME（Subject Matter Expert主題專(zhuān)家）參與整個(gè)項目生命周期。
⑤在項目結束時(shí)移交項目知識，這樣可以使得風(fēng)險管理連續下去。
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二、藥品生產(chǎn)風(fēng)險類(lèi)型
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風(fēng)險可以用原因或者后果來(lái)進(jìn)行分類(lèi)。這樣對于處理幾個(gè)不同的風(fēng)險就可以在一個(gè)原因或者結果類(lèi)別中去建立緩解或應急策略。風(fēng)險工具典型的是重點(diǎn)關(guān)注于原因或結果和在特殊場(chǎng)合分析風(fēng)險的影響。
例如：①在向市場(chǎng)發(fā)布新產(chǎn)品時(shí)，最為關(guān)心的風(fēng)險后果是產(chǎn)品的可接受性和準時(shí)發(fā)布。這個(gè)引領(lǐng)著(zhù)我們去重點(diǎn)關(guān)注日程安排和質(zhì)量風(fēng)險管理工具和技術(shù)。對于這兩個(gè)結果，可以使用失效樹(shù)分析（FTA）來(lái)考慮最為可能的實(shí)效路徑。典型的項目經(jīng)理需要管理好風(fēng)險，這個(gè)管理要做出關(guān)鍵的做/不做決定，為的是讓項目和商務(wù)市場(chǎng)保持關(guān)聯(lián)。
②當改善一個(gè)現有成熟的工藝時(shí)，通常重點(diǎn)關(guān)注什么會(huì )潛在地引起工藝無(wú)法改善和選用什么風(fēng)險工具，就像FMEA可以用來(lái)尋找種種潛在失效模式。
③在技術(shù)轉移項目中，重點(diǎn)關(guān)注技術(shù)等同性，這與法規和符合性相關(guān)聯(lián)，需要通過(guò)科學(xué)的質(zhì)量風(fēng)險管理流程的有效文件來(lái)降低風(fēng)險后果。在項目具體方面可以使用風(fēng)險矩陣工具，按照風(fēng)險流程圖來(lái)尋找主要的GXP風(fēng)險后果。
2.1風(fēng)險后果
在藥品生產(chǎn)中具體的后果（見(jiàn)圖三）包括：無(wú)法得到監管審批、產(chǎn)品上市推遲、產(chǎn)品質(zhì)量無(wú)法接受、未能達到技術(shù)性指標、超過(guò)生命周期成本估算。
圖3：舉例-藥品生產(chǎn)項目風(fēng)險后果
監管審批：
在整個(gè)產(chǎn)品生命周期內，藥品將不斷受到監督，其功能是確?；颊叩陌踩?。
在一個(gè)復雜的合規性框架下，來(lái)管理制造過(guò)程和生產(chǎn)設備以保護藥物免受污染和保障人員的能力。
整個(gè)產(chǎn)品生命周期中都有多種監管流程（見(jiàn)圖1）. 在世界范圍內法規有所不同，需要遵守多種法規，有時(shí)同時(shí)都要遵守。其挑戰是在滿(mǎn)足項目，生產(chǎn)等進(jìn)程的同時(shí)遵守相關(guān)法規。
依靠SME行業(yè)專(zhuān)家是這一進(jìn)程的關(guān)鍵部分。
產(chǎn)品上市：
商務(wù)目標通常源于推動(dòng)產(chǎn)品的最初想法，通過(guò)研究，工藝開(kāi)發(fā)，臨床試驗注冊等方面，盡快將其推向可持續供應。
雖然存在其他市場(chǎng)路線(xiàn)（例如第三方研發(fā)或合同制造），但產(chǎn)品生命周期中的成本和風(fēng)險仍然存在。除了復雜的合規框架之外，產(chǎn)品開(kāi)發(fā)過(guò)程的時(shí)間跨度還會(huì )導致產(chǎn)品需要經(jīng)過(guò)很多階段。這些為項目經(jīng)理帶來(lái)了一套獨特的挑戰。每個(gè)階段都有需要持續降低的風(fēng)險，這些風(fēng)險沒(méi)有具體數據，這個(gè)信息和決策管理成為項目管理框架的重要組成部分，特別是在產(chǎn)品生命周期中的一個(gè)項目移交給下一個(gè)的時(shí)候。
產(chǎn)品安全：
需要大量的努力來(lái)記錄過(guò)程的每個(gè)步驟以確?；颊叩陌踩?。隨著(zhù)研發(fā)進(jìn)程和產(chǎn)品和過(guò)程知識的擴展，這些知識應該被捕獲和記錄。該文檔構成了制造過(guò)程設計的基礎以及支持合規產(chǎn)品交付所需的基礎設施的所有元素。獲得初步制造數據后，開(kāi)發(fā)過(guò)程應繼續進(jìn)行，以確定工藝安全的界限–工藝操作條件和原材料在多大程度上可以改變，同時(shí)繼續確保所需的產(chǎn)品質(zhì)量。在制藥行業(yè)，有關(guān)化學(xué)和生物技術(shù)活性藥物成分（API）開(kāi)發(fā)的監管指導可以在ICH Q11中找到，ICH Q8（R2）提供藥物產(chǎn)品的類(lèi)似指導以及相關(guān)的問(wèn)題和答案和要點(diǎn)。雖然這些指南并不是監管要求，但它們鼓勵開(kāi)發(fā)設計空間，從而說(shuō)明增強的產(chǎn)品和工藝理解（例如參數和屬性交互），并提高制造靈活性。
獲得的數據將作為驗證周期的基礎：以記錄到期望的和預期的結果; 然后進(jìn)行測試以確認預期的結果是否達到，并將測試結果整理并提交到監管機構以證明測試成功。這應該作為項目中質(zhì)量風(fēng)險管理流程的一部分進(jìn)行管理（見(jiàn)第3部分）。
一旦進(jìn)入生命周期的持續穩定的供應階段，持續證明該工藝保持在規定的運行界限內的工作不能停止。在所有階段，原始計劃，工藝和證據的變化應通過(guò)強大的變更控制流程進(jìn)行記錄和證明。這應該確保損害工藝完整性從而損害患者安全的變更不會(huì )發(fā)生。因此，與產(chǎn)品有相互影響的項目在項目交付期間應考慮到這些風(fēng)險。
技術(shù)性能：
一個(gè)項目可以在生命周期的任何階段停止，并可能造成投資損失，采用強有力的風(fēng)險管理流程，可以確保項目能夠在不超出成本的情況下終止。終止的原因包括：
①如果臨床試驗表明產(chǎn)品不安全或缺乏療效。
②如果工藝開(kāi)發(fā)不能確保生產(chǎn)的藥品符合一致性，活性成分，質(zhì)量和純度標準，則可能無(wú)法獲得藥物的銷(xiāo)售許可
③如果制造操作不在開(kāi)發(fā)期間確定的參數內運行，監管許可可以撤銷(xiāo)，并可以撤銷(xiāo)生產(chǎn)許可（執照）
生命周期成本：
項目開(kāi)始時(shí)，在考慮生命周期成本基礎上，決定哪些高級別選項是可接受的，例如，是否具有多用途或專(zhuān)用設施。各種替代設計選項：可擴展性的模塊化構建，降低運營(yíng)成本的一次性技術(shù)等。這些可能會(huì )影響總的生命周期成本。
盡可能早的開(kāi)始從藥品制造中獲得收入，保證財務(wù)上有收益，以確保在專(zhuān)利期或營(yíng)銷(xiāo)獨占期到期之前獲得最大收入。在這種情況下，很多工作可能會(huì )在接近階段門(mén)審查成功完成之前就開(kāi)始。這可能會(huì )加速后續階段的交付，但可能會(huì )增加財務(wù)風(fēng)險。如果一個(gè)項目沒(méi)有通過(guò)后續的階段門(mén)，就會(huì )花費更多的成本來(lái)停止項目。
項目經(jīng)理應：①了解所涉風(fēng)險。②收集數據進(jìn)行有效的風(fēng)險分析。③早期創(chuàng )建的收入流相比平衡額外成本的風(fēng)險。④根據以上所有情況作出決定。
2.2風(fēng)險原因
在這里將考慮制藥行業(yè)特有的因果關(guān)系。
原因效應圖（見(jiàn)圖4）可用于突出顯示不同類(lèi)別的原因。這被稱(chēng)為魚(yú)骨或石川圖，是一種理解根本原因產(chǎn)生的影響的方式； 無(wú)論是正面還是負面。
項目管理的挑戰是平衡所有的風(fēng)險原因和后果，以取得成功的結果。這些類(lèi)別的不確定性的典型原因包括：人員、機器、天然屬性、物料、方法、措施。
圖4：典型的不確定原因：
人：
通過(guò)對項目組成員的有效選擇和管理，可以減少人為錯誤以及人類(lèi)對問(wèn)題的反應的變化。
例如，適當使用SME（行業(yè)專(zhuān)家）和質(zhì)量監管專(zhuān)業(yè)人員可以降低制藥項目中出現的一些典型的人為失敗原因。項目經(jīng)理可以通過(guò)理解團隊成員能力和能力相關(guān)的角色識別來(lái)減緩項目失敗。
機器：
關(guān)于技術(shù)和技術(shù)成果，設備或系統選擇以及自動(dòng)化或IT戰略的決策，需要特定的準確數據，以便對不確定性進(jìn)行管理。通常，這種類(lèi)型的風(fēng)險評估在設計過(guò)程中進(jìn)行管理。
例如：在計算機化系統中，需要功能風(fēng)險評估來(lái)識別和管理由于正在考慮的功能失效而導致的患者安全，產(chǎn)品質(zhì)量和數據完整性的風(fēng)險。自動(dòng)化可能引入特定的風(fēng)險（例如，電子記錄完整性，系統可用性，安全基礎設施）。GAMP方法可用于完成此評估（見(jiàn)圖5）
圖5舉例-GAMP方法
天然屬性：
就制藥行業(yè)的性質(zhì)來(lái)說(shuō)確實(shí)引入了特定的風(fēng)險。項目經(jīng)理應該對所有項目風(fēng)險有一個(gè)總體概念，以便有效管理風(fēng)險因果關(guān)系或后果。
需要具體的SME來(lái)管理，例如監管，GxP或安全方面。成本和進(jìn)度的挑戰可能會(huì )導致不確定性，因為緩解計劃會(huì )影響項目的其他領(lǐng)域，并導致監管，工藝穩定性或產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險。
物料：
如何根據所需范圍和實(shí)現該范圍（例如文件，系統和設備）所需的可交付成果會(huì )成為不確定性的根源，特別是在早期測試可行性階段。
方法：
項目通常涉及產(chǎn)品開(kāi)發(fā)或整個(gè)產(chǎn)品生命周期內與產(chǎn)品或過(guò)程相關(guān)的設計元素（見(jiàn)圖1）。階段門(mén)過(guò)程允許通過(guò)成功減少不確定性來(lái)管理不確定性例如，R&D在重要設施設計完成之前應該挑戰以提供一個(gè)設計空間（見(jiàn)ICHQ8R2）而不是僅僅給出關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）。
技術(shù)轉移：醫藥發(fā)展與商業(yè)制造之間的界面是制藥行業(yè)關(guān)鍵過(guò)程的一個(gè)例子。
措施：
在一個(gè)項目中，團隊和項目經(jīng)理只能對自己所知道的事情做出反應，也就是，措施-無(wú)論是正式還是非正式的措施。該措施的準確性和用于實(shí)施該技術(shù)的方法會(huì )挑戰項目風(fēng)險策略。
舉例：在設施項目中，供應商設備包被確定為“關(guān)鍵”，因為它是具有相關(guān)質(zhì)量關(guān)鍵參數的關(guān)鍵單元操作的一部分。供應商在質(zhì)量保證方面有著(zhù)文件不足的不佳聲譽(yù)，因此成為團隊風(fēng)險管理的重點(diǎn)。然而，僅僅衡量單一原因或考慮一個(gè)特定的后果，這會(huì )影響整體的不確定性。
圖6顯示了團隊最終進(jìn)行的分析，確定了如何采取多個(gè)需要的措施和管理的因素。故障樹(shù)分析（FTA）引導我們更好地了解可能的故障路線(xiàn)和更明確的措施。
圖6：故障樹(shù)分析（FTA）示例-設備項目FAT失效
在項目藥品生產(chǎn)風(fēng)險挑戰內容里就應該作出決定哪些措施是適合的。
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