圖1 2012~2016上半年FDA發(fā)出的各類(lèi)人用產(chǎn)品cGMP警告信占比分析
圖2 2012~2016上半年FDA發(fā)出的醫藥產(chǎn)品cGMP警告信類(lèi)型占比變化趨勢
美國食品藥品管理局（FDA）警告信是給全球企業(yè)和個(gè)人的關(guān)于其產(chǎn)品、生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)或其他活動(dòng)違反FD&C Act 的第一官方告知書(shū)。FDA檢查官在對醫藥生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行現場(chǎng)檢查時(shí)，若發(fā)現問(wèn)題，就會(huì )以“483”表的形式要求企業(yè)對其問(wèn)題進(jìn)行解釋?zhuān)蝗舻貌坏綕M(mǎn)意的解釋?zhuān)蜁?huì )對該企業(yè)發(fā)出警告信。隨著(zhù)我國制藥行業(yè)國際化進(jìn)程的不斷深入，在FDA申請注冊的品種越來(lái)越多，我國制藥企業(yè)也開(kāi)始不斷接受FDA的現場(chǎng)檢查。為使我國制藥企業(yè)更加清晰準確地了解FDA現場(chǎng)檢查的重點(diǎn)，了解常見(jiàn)的缺陷項目及其原因，本文對2012~2016年上半年FDA發(fā)布的醫藥產(chǎn)品警告信進(jìn)行了分析，希望對我國企業(yè)做好FDA現場(chǎng)檢查的各項準備工作有所幫助。
美國FDA的現場(chǎng)檢查，是檢查企業(yè)所有申報文件與現場(chǎng)文件記錄中的數據是否相符、準確、完整和可靠，同時(shí)檢查該企業(yè)在生產(chǎn)的全部過(guò)程中是否遵守cGMP要求。其重點(diǎn)對質(zhì)量保證部、廠(chǎng)房和設備部門(mén)、材料部門(mén)、生產(chǎn)部門(mén)、包裝部門(mén)和實(shí)驗室6個(gè)職能部門(mén)進(jìn)行檢查。FDA進(jìn)行全面檢查時(shí)，會(huì )對上述6個(gè)職能部門(mén)全部進(jìn)行檢查；進(jìn)行重點(diǎn)檢查時(shí)，只對其中2個(gè)或以上職能部門(mén)進(jìn)行檢查，其中質(zhì)量保證部必須檢查。
FDA在對全球制藥企業(yè)進(jìn)行現場(chǎng)檢查時(shí)，若發(fā)現缺陷，就會(huì )發(fā)出“483”缺陷信。如果相關(guān)企業(yè)的解釋不能令人滿(mǎn)意，FDA則會(huì )發(fā)出警告信。
對原料藥廠(chǎng)家的現場(chǎng)檢查日漸重視2012~2016年上半年，FDA發(fā)出的人用產(chǎn)品cGMP相關(guān)的警告信共910封，其中醫藥產(chǎn)品（原料藥、制劑、醫療器械）相關(guān)警告信共610封，占所有警告信的67%。在醫藥產(chǎn)品相關(guān)警告信中，醫療器械相關(guān)警告信最多，占總數的45.05%；其次是制劑相關(guān)警告信，占總數的18.90%；原料藥相關(guān)警告信占總數的3.08%。2012~2016年上半年，盡管原料藥相關(guān)警告信的數量一直不高，但其數量和占比均呈增長(cháng)趨勢，從2012年的1封增加到2015年的11封，而2016年上半年就有10封（見(jiàn)表1）。這說(shuō)明FDA逐漸重視對原料藥廠(chǎng)家的現場(chǎng)檢查。我國原料藥正不斷走向國際。據湯森路透數據顯示，我國原料藥US-DMF認證從1994年開(kāi)始，之后不斷增加，2010年我國制藥企業(yè)獲得100余項US-DMF，此后3年申請數量穩步增長(cháng)，2013年超過(guò)150項，此后保持相對穩定，每年獲得100余項。2012~2016年上半年，FDA共向中國36家制藥企業(yè)發(fā)出36封警告信，其中34封是關(guān)于醫藥產(chǎn)品的（15封為藥品相關(guān)，19封是醫療器械），占總數的94%以上；1封是關(guān)于食品的；1封與食品補充劑相關(guān)。在36家制藥企業(yè)中，有2家為中國香港企業(yè)，1家為中國臺灣企業(yè)。FDA的cGMP對組織和人員、廠(chǎng)房和設施、設備、成分/藥品容器和密封件的控制、生產(chǎn)和加工控制、包裝和標簽控制、貯存和銷(xiāo)售、實(shí)驗室控制、記錄和報告退回的藥品和回收處理都有著(zhù)嚴格的規定，要求制藥企業(yè)各個(gè)環(huán)節的操作均應符合相應的規范，否則將出具“483”缺陷信甚至警告信。我國收到FDA警告信的制藥企業(yè)多涉及以下問(wèn)題：[記錄和報告不當] FDA要求產(chǎn)品的任何生產(chǎn)、控制或銷(xiāo)售均需被詳細記錄，全部組分、藥品容器、密封件及標簽需要被良好記錄，儀器的清潔和使用、主要生產(chǎn)和控制、批生產(chǎn)和控制、產(chǎn)品銷(xiāo)售、實(shí)驗室、產(chǎn)品復查、投訴檔案等各方面都需要被詳細記錄，這些數據的完整性是FDA現場(chǎng)檢查的重中之重。近幾年，FDA在檢查中越來(lái)越多地觀(guān)察到在設計數據完整性方面存在違規現象，這些數據完整性相關(guān)的cGMP違規，也引發(fā)了FDA包括警告信、進(jìn)口禁令和合意判決等眾多監管行動(dòng)。2016年4月，FDA就此發(fā)布了數據完整性和cGMP合規指南，以問(wèn)答的形式澄清了數據完整性相關(guān)問(wèn)題。我國制藥企業(yè)在這方面存在的問(wèn)題較多，幾乎收到的所有警告信都涉及此方面的內容。記錄的真實(shí)性、準確性、時(shí)間順序性存在問(wèn)題，及時(shí)性和完整性不恰當，篡改原始記錄、原始記錄缺失等現象也常被提及。
[實(shí)驗室控制不當] 我國制藥企業(yè)收到的警告信中，有超過(guò)一半是關(guān)于實(shí)驗室控制方面的。FDA要求實(shí)驗室要制定規格、標準、取樣方法、試驗程序或其他實(shí)驗室控制條款，而且這些內容的修改需要有專(zhuān)門(mén)的部門(mén)進(jìn)行起草和復查，并由質(zhì)量部門(mén)批準。實(shí)驗室控制要求任何產(chǎn)品的檢驗與放行、穩定性和特殊檢驗、留存樣品、實(shí)驗動(dòng)物和青霉素污染都需要滿(mǎn)足一定的要求。而我國制藥行業(yè)則廣泛存在檢驗的實(shí)驗操作與SOP不符，檢驗方法與DMF不符，穩定性實(shí)驗不完整等問(wèn)題。
[生產(chǎn)工藝/設備及驗證控制不當] FDA要求在實(shí)施各種藥品生產(chǎn)和加工控制過(guò)程中，必須遵循制定的生產(chǎn)和加工控制程序，并進(jìn)行適當驗證，且在執行時(shí)需以文件加以證明；相應的設備使用、清潔、養護也要符合相應的規定；這些程序中出現的任何偏差，都應做好記錄，并提出證據。
我國制藥企業(yè)通常未簡(jiǎn)化操作，在檢驗和返工處理等方面存在這樣或那樣的紕漏，而且對于偏差現象也未完整記錄和解決；在設備的使用和養護方面人員較混亂，未進(jìn)行全方面培訓，操作和清潔不當；工藝驗證、分析方法驗證、清潔驗證、計算機驗證系統等方面也多存在問(wèn)題。
此外，未按相關(guān)要求對[人員進(jìn)行定期培訓]、[“483”表格回復不明朗]、[SOP不完善]、[衛生條件不合格]、[產(chǎn)品召回處理不當]等，也是FDA發(fā)出警告信的原因。
對我國制藥企業(yè)的啟示
美國醫藥市場(chǎng)一直受到全球制藥企業(yè)的青睞。我國藥企要想順利開(kāi)拓美國市場(chǎng)，必須加強對美國醫藥法律法規的理解，加強生產(chǎn)管理體系建設，不斷提升產(chǎn)品質(zhì)量，而cGMP檢查的重要性和關(guān)鍵性更是不容忽視。為此，企業(yè)必須從以下幾個(gè)方面不斷完善：
[完善生產(chǎn)質(zhì)量管理體系] FDA檢查的重中之重是藥品質(zhì)量管理部門(mén)。因此，企業(yè)應建立以質(zhì)量管理部門(mén)為核心的cGMP體系，完善cGMP的軟件管理。完善的cGMP體系不僅包括基本的SOP和管理規程，更要有健全的組織、明確的職責，尤其要明確質(zhì)量部的職責并賦予其真實(shí)權限。
另外，在充分了解國內GMP和美國cGMP體系的基礎上，要不斷學(xué)習國際優(yōu)秀藥品監管理念。如2015年7月，FDA公布了《Draft Guidance for Industry：Request for Quality Metrics》，這預示著(zhù)美國基于現場(chǎng)檢查發(fā)現問(wèn)題的監管模式即將發(fā)生轉變。我國制藥企業(yè)要順應FDA監管的變化，不斷調整完善自身cGMP體系建設，積極應對FDA現場(chǎng)檢查。
[完善和規范實(shí)施主要關(guān)鍵程序] 針對警告信中的常見(jiàn)關(guān)鍵問(wèn)題，如記錄不當、生產(chǎn)工藝控制不當、CAPA控制不當、不合格品處理不當等，企業(yè)要不斷對關(guān)鍵環(huán)節如數據完整性控制、實(shí)驗室控制、變更控制、偏差控制、產(chǎn)品的放行及整個(gè)文件系統的管理等進(jìn)行完善。這些關(guān)鍵程序是系統性的，如何使這些程序既可操作又符合cGMP規范，是企業(yè)需要不斷修訂和改進(jìn)的。
收到警告信的企業(yè)，其缺陷一般都涉及多個(gè)方面，要針對不同的原因進(jìn)行相應改進(jìn)。如文件管理方面，多涉及文件缺失、SOP與操作不一致、文件真實(shí)性問(wèn)題等。應針對這些問(wèn)題規范制作所有類(lèi)型文件（如生產(chǎn)批記錄、化學(xué)生產(chǎn)和控制、驗證報告、藥物研發(fā)報告、變更控制、偏離記錄、主要改變、穩定性測試數據、SOP、培訓記錄等）；對未建立CAPA措施的，要記錄任何有關(guān)不合格品的調查，建立文件來(lái)核實(shí)或驗證不合格品的處理或矯正等。
[強化cGMP意識，做好準備工作] 現場(chǎng)檢查中出現的任何問(wèn)題，“人是最主要的主導因素”，要不斷加強決策層、中層管理層和基層員工的cGMP意識，提高執行力，才能保證整個(gè)體系的有效性，才能做到事事管理、樣樣規范。
在全面了解FDA的檢查要點(diǎn)和要求后，根據FDA的檢查程序和目的，企業(yè)需實(shí)事求是迎審，并做好充分的文件和現場(chǎng)準備，認真研究審核思路；也可以成立專(zhuān)門(mén)的小組進(jìn)行模擬現場(chǎng)檢查，根據檢查中出現的問(wèn)題，制定企業(yè)檢查的常規計劃，定期進(jìn)行自檢；同時(shí)要重視對歷史問(wèn)題的整改。
[重視對“483”缺陷信的回復] FDA現場(chǎng)檢查后會(huì )發(fā)出“483”缺陷信，并要求企業(yè)在3周內針對提出的問(wèn)題提交詳細解釋或制定整改措施。FDA若對企業(yè)的回復不滿(mǎn)意，則會(huì )發(fā)出警告信，并要求限期整改。被FDA警告的企業(yè)，在警告信撤銷(xiāo)之前，不得在美國市場(chǎng)上銷(xiāo)售其藥品，所以對缺陷信的回復至關(guān)重要。
通常企業(yè)書(shū)面回答采用問(wèn)答式，對“483”表上列出的每條不足之處逐一作答。一般來(lái)說(shuō)，企業(yè)應該對cGMP不符合的地方采取改正措施，而且應當列出具體的方案和措施；對于需要較長(cháng)時(shí)間完成的內容或較為嚴重的偏離，應當附上詳細的糾正步驟和計劃時(shí)間表。
