1. 2010 版GMP 對于文件和記錄的數據完整性的要求
第一百五十九條應建立文件的起草、修訂、審核、批準、替換或撤銷(xiāo)、復制、保管和銷(xiāo)毀等管理制度，并有相應的文件分發(fā)、撤銷(xiāo)、復制、銷(xiāo)毀的記錄。
第一百六十三條原版文件復制時(shí)，不得產(chǎn)生任何差錯；復制的文件應清晰可辨。
第一百六十五條記錄應留有數據填寫(xiě)的足夠空格。記錄應及時(shí)填寫(xiě)，內容真實(shí)，字跡清晰、易讀，不易擦掉。
第一百六十六條應盡可能采用生產(chǎn)和檢驗設備自動(dòng)打印的記錄、圖譜和曲線(xiàn)圖等，并標明產(chǎn)品或樣品的名稱(chēng)、批號和記錄設備的信息，操作人應簽注姓名和日期。
第一百六十七條記錄應保持清潔，不得撕毀和任意涂改。記錄填寫(xiě)的任何更改都應簽注姓名和日期，并使原有信息仍清晰可辨，必要時(shí)，應說(shuō)明更改的理由。記錄如需重新謄寫(xiě)，則原有記錄不得銷(xiāo)毀，而應作為重新謄寫(xiě)記錄的附件保存。
第一百六十八條與本規范有關(guān)的每項活動(dòng)均應有記錄，所有記錄至少應保存至藥品有效期后一年，確認和驗證、穩定性考察的記錄和報告等重要文件應長(cháng)期保存，以保證產(chǎn)品生產(chǎn)、質(zhì)量控制和質(zhì)量保證等活動(dòng)可以追溯。每批藥品應有批記錄，包括批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄、批檢驗記錄和藥品放行審核記錄等與本批產(chǎn)品有關(guān)的記錄和文件。批記錄應由質(zhì)量管理部門(mén)負責管理。
第一百六十九條如使用電子數據處理系統、照相技術(shù)或其它可靠方式記錄數據資料，應有所用系統的詳細規程；記錄的準確性應經(jīng)過(guò)核對。如果使用電子數據處理系統，只有受權人員方可通過(guò)計算機輸入或更改數據，更改和刪除情況應有記錄；應使用密碼或其它方式來(lái)限制數據系統的登錄；關(guān)鍵數據輸入后，應由他人獨立進(jìn)行復核。用電子方法保存的批記錄，應采用磁帶、縮微膠卷、紙質(zhì)副本或其它方法進(jìn)行備份，以確保記錄的安全，且數據資料在保存期內應便于查閱。
可見(jiàn)，在GMP規定中無(wú)論是系統自動(dòng)生成的電子記錄還是手寫(xiě)的紙質(zhì)記錄都屬于GMP要求的記錄，并且都從屬于GMP 文件管理規定的范疇。GMP 對于記錄要求的核心內容是'記錄你所做的'，即真實(shí)記錄發(fā)生過(guò)的事情，并且記錄應該及時(shí)，重要記錄需要由他人復核確認；需要更改記錄時(shí)應按要求進(jìn)行（理由、簽名、日期）更改并保留原信息清晰可辨；記錄應按照要求的頻率進(jìn)行，并保存至要求的期限。
2. 國外指南的要求
作為EU-GMP的補充，英國藥監于2015 年1 月，以MHRA 首版發(fā)布了 GMP 數據完整性定義和行業(yè)指南。其后，又于2015 年3 月以1.1 指南更新版本，提出了數據完整性的審計要求；
2015年9月WHO發(fā)布了《良好數據和記錄管理實(shí)踐指南》征求意見(jiàn)稿；
2016年4月14日，FDA發(fā)布了數據完整性及cGMP合規指南草案。
2016年7月MHRA發(fā)布了“GxP數據可靠性定義及行業(yè)指南”，加入了對云服務(wù)的數據要求
2016年8月10日，PIS/C國際藥品認證合作組織發(fā)布“監管GMP/GDP環(huán)境下的數據管理和完整性指南”草案
2016年6月廣州藥監發(fā)布關(guān)于加強藥品生產(chǎn)數據可靠性管理的通知，首次使用了數據可靠性一詞
3. 廣泛接受的原則
MHRA的ALCOA+CCEA原則已被廣為接受
Attributable A 可追溯的記錄可追溯
Legible L 清晰的，可見(jiàn)的清晰可見(jiàn)
Contemporaneous C 同步的與操作同步生成/錄入
Original O 原始的第一手收據，未經(jīng)轉手的
Accurate A 準確的與實(shí)際操作相一致的，無(wú)主觀(guān)造假或客觀(guān)輸入錯誤
Complete C 完整的無(wú)遺漏
Consistent C 一致的與實(shí)際生成邏輯順序一致，顯示的記錄人同實(shí)際操作者一致
Enduring E 耐久的，耐受的原始數據長(cháng)久保存，不易刪除，丟棄
Available A 可獲得的數據在審計時(shí)可見(jiàn)，不被隱藏
ALCOA+CCEA 原則不僅是GMP 對記錄完整性的要求，也是所有符合性審核對記錄完整性的基本要求，是信用的基石。由上文可得，ALCOA+CCEA 原則實(shí)際上就是對記錄生成/錄入、修改、存儲、檢索、備份、恢復和輸出等數據生命周期內的所有操作的要求。如果這些操作滿(mǎn)足了以上原則，記錄的完整性就滿(mǎn)足要求了。
此外，MHRA發(fā)布的數據完整性指南里明確指出
1. 2017年底前必須安裝審計追蹤功能
2. 數據的審核必須包含元數據及審計追蹤的審核
FDA發(fā)布的數據完整性和cGMP合規指南草案中指出
1. FDA建議，采集關(guān)鍵數據變更的審計追蹤應在每次記錄和最終批準記錄前審查。
2. 有生產(chǎn)和控制記錄，包括審計追蹤，必須由質(zhì)量部門(mén)審核和批準（§ 211.192）。這與FDA對企業(yè)在審核數據時(shí)在紙上劃痕標注的預期是一樣的。
4）數據完整性的常見(jiàn)缺陷
數據完整性問(wèn)題常見(jiàn)于QC 實(shí)驗室,但在研發(fā)部門(mén)、生產(chǎn)部門(mén)、市場(chǎng)部門(mén)，甚至于藥事管理部門(mén)，也同樣存在。數據完整性問(wèn)題，較多反映在以下方面：
1. QC檢測問(wèn)題
通過(guò)故意修改被測樣品參數來(lái)達到合格或較好的檢測結果；
無(wú)意輸錯參數來(lái)達到合格或較好的檢測結果；
故意隱瞞OOS，多次重復檢測直至得到合格結果進(jìn)行放行；
原始檢測電子數據被刪除或覆蓋；
修改系統時(shí)間進(jìn)行重復檢測；
HPLC檢測中刪除了基線(xiàn)不平的圖譜；
復印或修改一張圖譜用于多批次產(chǎn)品放行；
設備使用記錄與實(shí)際不一致；
檢測記錄未及時(shí)由本人填寫(xiě)；
檢測設備里的文件歸類(lèi)混亂；
操作人員不熟悉SOP的規定；
計算機權限設置不合理。
2. 紙質(zhì)記錄的管理
原始記錄填寫(xiě)在非受控文件（例如便箋、小本子）上；
原始記錄填寫(xiě)錯誤后重新謄抄；
原始記錄不完整、部分記錄丟失；
溫濕度計讀數與實(shí)際不一致。
3. 原料物料過(guò)程產(chǎn)物的控制
不合格原料物料過(guò)程產(chǎn)物未按要求標識、隔離、存放；
原料物料過(guò)程產(chǎn)物的運輸或保存過(guò)程遭致污染；
純化水的檢測記錄不完善。
4. 驗證管理
計算機系統驗證、工藝驗證、分析方法驗證、清潔驗證等方面的數據造假；
驗證參數設置不合理。
5）數據完整性問(wèn)題如何整改
那么應該如何看待、分析這種故意造假的問(wèn)題并給出相應的措施呢？我認為至少要自查這么幾個(gè)問(wèn)題才有可能找到根本原因，簡(jiǎn)稱(chēng)3M：
造假的動(dòng)機Motive：QC為何不按實(shí)驗室控制程序、檢驗SOP等流程文件操作；造假后的結果比不造假好多少；誰(shuí)從造假結果中獲得了利益（例如某批次產(chǎn)品得到放行公司減少了財務(wù)損失、員工避免了OOS帶來(lái)的工作負荷等）；是否有高層授意或暗示造假？
造假的方法Method：QC在檢驗過(guò)程中是如何操作的；是否是無(wú)意中輸錯了數字；檢驗過(guò)程中有無(wú)他人在場(chǎng)監督；為何造假行為未被實(shí)驗室主管、QA等發(fā)現；數據記錄如何得到層層approval？
造假的思維Mindset：是否意識到自己在故意造假；是否接受過(guò)禁止造假的培訓；是否知道造假的嚴重性；是否理解造假一旦被發(fā)現對產(chǎn)品、客戶(hù)、病人、所在公司及其個(gè)人帶來(lái)的危害？
問(wèn)完上述三個(gè)系列的問(wèn)題，基本可以得出表面原因、直接原因和深層次原因。針對這三種原因可作出如下措施，簡(jiǎn)稱(chēng)3T：
終結造假的動(dòng)機Terminatation：要求QC人員嚴格按照實(shí)驗室控制程序、檢驗SOP等流程文件作業(yè)；其工作職責只應對產(chǎn)品檢驗結果的真實(shí)性完整性負責；監管層QA不得施加壓力讓執行層QC來(lái)承擔實(shí)事求是工作可能導至的其它成本如被迫加班；監管層及公司管理層均無(wú)權要求QC違反程序作業(yè)。
全員參與杜絕造假Teamwork：關(guān)鍵檢驗過(guò)程應安排他人進(jìn)行現場(chǎng)監督，努力杜絕QC的故意造假或無(wú)意犯錯等不合規的行為；亦可安裝高清網(wǎng)絡(luò )攝像頭對實(shí)驗室各關(guān)鍵崗位進(jìn)行7x24的監控及威懾；檢測數據要經(jīng)過(guò)不同級別的review，發(fā)揮團隊作用。
培訓合規的意識Training：QA/QC全員進(jìn)行GMP培訓，尤其要強調嚴格遵循實(shí)驗室控制程序并及時(shí)、真實(shí)、完整、準確地記錄數據。
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