原創(chuàng )：巍信群
作者：小賀 轉載請注明來(lái)源
大家晚上好，今天在這里由我與大家一起分享原料藥的工藝驗證相關(guān)內容，本次分享涉及內容為非無(wú)菌原料藥，無(wú)菌原料藥不涉及。分享過(guò)程中有任何不合理的地方請大家指出。
原料藥工藝驗證
一、相關(guān)法規及術(shù)語(yǔ)
相關(guān)法規：
藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范（2010年修訂）原料藥附錄
ICH Q7A：原料藥GMP指南
相關(guān)術(shù)語(yǔ)：
非無(wú)菌原料藥：法定藥品標準中未列有無(wú)菌檢查項目的原料藥。
關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）定義：指某種物理、化學(xué)、生物學(xué)、或微生物學(xué)的性質(zhì)，應當有適當限度、范圍或分布，保證預期的產(chǎn)品質(zhì)量。（2010版GMP 附錄2原料藥）
關(guān)鍵工藝參數（CPP）定義：凡是對工藝安全及其對產(chǎn)品質(zhì)量直接造成影響的參數?？赡軐Ξa(chǎn)品質(zhì)量造成影響的關(guān)鍵工藝參數。（藥品GMP指南原料藥）。此工藝參數的變化會(huì )影響關(guān)鍵質(zhì)量屬性，因此需要被監控及控制，確保生產(chǎn)產(chǎn)品的質(zhì)量。
溶劑：中間體或原料藥中用作制備溶液或懸浮液的載體的無(wú)機或有機液體。 （ICH Q7A）
雜質(zhì)：存在于中間體或原料藥中，任何不希望得到的成分。（ICH Q7A）
工藝助劑：在原料藥或中間產(chǎn)品生產(chǎn)中起輔助作用、本身不參與化學(xué)或生物學(xué)反應的物料（如助濾劑、活性炭，但不包括溶劑）。（2010版GMP 附錄2原料藥）
母液：結晶或分離后剩下的殘留液。（2010版GMP 附錄2原料藥）
二、驗證前的準備
1、確認關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）
CQA舉例：性狀、鑒別、含量、物化性質(zhì)（PH、熔點(diǎn)、折光率等）、純度、粒度、晶型，微生物純度等
2、確認關(guān)鍵工藝參數及其控制范圍（CPP）
可能對產(chǎn)品質(zhì)量造成影響的典型“關(guān)鍵工藝參數”，包括如下幾個(gè)方面：溫度、壓力（真空）、重量、質(zhì)量、體積、濃度、pH 值、時(shí)間（持續時(shí)間）、尺寸、數量、滴加速度、加熱或冷卻速率、攪拌轉速等。
在對“關(guān)鍵工藝參數”進(jìn)行鑒別之前，有必要將整個(gè)工藝分解成不同的多個(gè)定義的工藝步驟。這樣做的目的是，可以通過(guò)檢測每個(gè)工藝步驟的結果，分別評估每個(gè)關(guān)鍵參數對產(chǎn)品質(zhì)量和收率的影響。
3、關(guān)鍵工藝步驟
通過(guò)風(fēng)險評估確定關(guān)鍵工藝步驟，因為，并不是所有工藝步驟都需要驗證，要將驗證的重點(diǎn)放在關(guān)鍵工藝步驟上。關(guān)鍵步驟包括：任何改變產(chǎn)品形狀的步驟；所有影響產(chǎn)品均一性的步驟；所有影響鑒定、純度或規格的步驟；延長(cháng)儲存期的步驟。
例如：
－ 有相變的步驟（溶解、結晶、離心、過(guò)濾等）
－引起化學(xué)反應的步驟
－改變溫度或PH值的步驟
－多批原料的混合及引起表面積、粒度、堆密度或均勻性變化的步驟
－除去關(guān)鍵雜質(zhì)的步驟
－引入關(guān)鍵雜質(zhì)的步驟
關(guān)于原料藥外包裝工藝的驗證
對于制劑產(chǎn)品，所有的操作都屬于工藝驗證范圍。對于原料藥一般控制關(guān)鍵工藝和工序，外包裝一般不屬于工藝驗證范圍，但是如果外包裝中有自動(dòng)化系統參與包裝，應該納入工藝驗證范圍。
三、驗證過(guò)程
工藝驗證方案應該包括哪些內容，在這里我就不再詳細說(shuō)明了，在此重點(diǎn)強調工藝驗證方案中的驗證過(guò)程要寫(xiě)明每一工藝步驟的目的和關(guān)鍵參數；取樣計劃（計劃中應包括取樣位置、取樣時(shí)間、取樣量、取樣方式等）；測試計劃（需要測試的項目；可接受標準及結果記錄）
例如：離心工藝
目的：驗證離心、洗滌的效能，以證明每機離心濾餅中殘留溶劑、有機雜質(zhì)、無(wú)機雜質(zhì)等達到要求；
關(guān)鍵參數：離心洗滌所用溶劑的濃度及用量，洗滌的順序，離心、洗滌、甩干的時(shí)間；
取樣計劃：離心后，一般固液分離每機濕料至少取一個(gè)樣品；
測試計劃及可接受標準：色譜純度（HPLC/GC）、PH值、干燥失重等項目。
四、雜質(zhì)的研究
法規要求
第二十三條：工藝驗證應當證明每種原料藥的雜質(zhì)都在規定的限度內，并與工藝研發(fā)階段確定的雜質(zhì)限度或者關(guān)鍵的臨床和毒理研究批次的雜質(zhì)數量相當。
第四十條：按受控的常規生產(chǎn)工藝生產(chǎn)的每種原料藥應當有雜質(zhì)檔案。雜質(zhì)檔案應當描述產(chǎn)品中存在的已知和未知的雜質(zhì)情況注明觀(guān)察到的每一雜質(zhì)的鑒別或定性分析指標（如保留時(shí)間）、雜質(zhì)含量范圍，以及已確認雜質(zhì)的類(lèi)別（如有機雜質(zhì)、無(wú)機雜質(zhì)、溶劑）。雜質(zhì)分布一般與原料藥的生產(chǎn)工藝和所用起始原料有關(guān)，從植物或動(dòng)物組織制得的原料藥、發(fā)酵生產(chǎn)的原料藥的雜質(zhì)檔案通常不一定有雜質(zhì)分布圖。
第四十一條：應當定期將產(chǎn)品的雜質(zhì)分析資料與注冊申報資料中的雜質(zhì)檔案，或與以往的雜質(zhì)數據相比較，查明原料、設備運行參數和生產(chǎn)工藝的變更所致原料藥質(zhì)量的變化。
雜質(zhì)可能的來(lái)源：起始原料的殘留、中間體的殘留、起始物料帶來(lái)的雜質(zhì)、試劑、溶劑、催化劑、反應副產(chǎn)物、降解產(chǎn)物
雜質(zhì)一般包括：無(wú)機雜質(zhì)（重金屬（催化劑）、硫酸鹽、氯化物等）、有機雜質(zhì)、殘留溶劑。
對于新的生產(chǎn)工藝，應該對雜質(zhì)的分布情況（定性、定量）進(jìn)行研究，進(jìn)行不同批次之間的比較，雜質(zhì)含量應該一致并且符合標準。如果某批產(chǎn)品雜質(zhì)有劇烈波動(dòng)，必須調查。
對于成熟的生產(chǎn)工藝，如果進(jìn)行工藝革新和生產(chǎn)地址的變化，應該進(jìn)行工藝再驗證；除驗證批次以外，還要和以前的工藝驗證結果進(jìn)行比較，質(zhì)量應該相當或者更好。
對于已生產(chǎn)多年但無(wú)雜質(zhì)檔案的產(chǎn)品，也應按照要求建立雜志檔案，可收集一定數量批次的產(chǎn)品，從無(wú)機雜質(zhì)、有機雜質(zhì)及殘留溶劑三個(gè)方面進(jìn)行匯總分析。
五、物料和溶劑的回收
法規要求：
第三十八條物料和溶劑的回收：
(一）回收反應物、中間產(chǎn)品或原料藥（如從母液或濾液中回收），應當有經(jīng)批準的回收操作規程，且回收的物料或產(chǎn)品符合與預定用途相適應的質(zhì)量標準。
(二）溶劑可以回收?；厥盏娜軇┰谕贩N相同或不同的工藝步驟中重新使用的，應當對回收過(guò)程進(jìn)行控制和監測，確?；厥盏娜軇┓线m當的質(zhì)量標準?；厥盏娜軇┯糜谄渌贩N的，應當證明不會(huì )對產(chǎn)品質(zhì)量有不利影響。
(三）未使用過(guò)和回收的溶劑混合時(shí)，應當有足夠的數據表明其對生產(chǎn)工藝的適用性。
(四） 回收的母液和溶劑以及其他回收物料的回收與使用，應當有完整、可追湖的記錄，并定期檢測雜質(zhì) 。
溶劑和母液回收的意義：減少污染排放；降低成本。
回收工藝屬于正規生產(chǎn)工藝的一部分，所以不應回避和隱瞞。
溶劑回收的基本原則：
溶劑可以回收，進(jìn)行套用，但是不能帶入超過(guò)標準的雜質(zhì)，造成交叉污染。套用的溶媒會(huì )進(jìn)入不同的工藝階段，如果控制不當，會(huì )造成嚴重后果；
回收的溶劑業(yè)界常見(jiàn)的做法是使用在相同的工藝中。一般不用于其他原料藥的生產(chǎn)，也不用于最終的精制步驟，最好用于同一原料藥的同一合成步驟；
隨著(zhù)物料的多次套用，微量雜質(zhì)會(huì )積累，導致最后無(wú)法除掉，所以回收溶劑的使用和套用比例、套用次數應該進(jìn)行驗證，證明此限度之內不會(huì )影響下一批次的雜質(zhì)含量。如果無(wú)限套用，需要證明回收溶劑具有與新鮮溶劑等同的質(zhì)量標準；
將回收的溶劑用在不同的工藝中，ICHQ7并沒(méi)有反對這種行為，但這種情況顯然存在交叉污染風(fēng)險則需要格外慎重。這時(shí)企業(yè)需要說(shuō)明回收溶劑共用的合理性和適用性，以及制定科學(xué)合理的檢驗方法和殘留限度加以控制；
注意：ICHQ7第14.4章節對回收溶劑的要求是控制和監測，并未強制進(jìn)行驗證。因此企業(yè)可以根據自己的情況選擇制訂合理的控制和監測方式。
母液回收的基本原則：
對結晶工序產(chǎn)生的母液進(jìn)行回收時(shí)，回收的物料一般要返回到上一步脫色工藝；
要有驗證確認回收中間體或原料藥的最大套用比例，在此比例內不會(huì )影響下一批次產(chǎn)品的雜質(zhì)含量。
六、生產(chǎn)工藝的再驗證
生產(chǎn)工藝的再驗證主要針對以下兩種情況：
當發(fā)生可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的變更或出現異常情況時(shí)，應通過(guò)風(fēng)險評估確定是否需進(jìn)行再驗證以及確定再驗證的范圍和程度?？赡苄枰M(jìn)行再驗證的情況包括但不局限于：
－關(guān)鍵起始物料的變更（可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的物理性質(zhì)如密度、粘度或粒度分布）；
－關(guān)鍵起始物料生產(chǎn)商的變更；
－包裝材料的變更（例如塑料代替玻璃）；
－擴大或減小生產(chǎn)批量；
－技術(shù)、工藝或工藝參數的變更（例如混合時(shí)間的變化或干燥溫度的變化）；設備的變更（例如增加了自動(dòng)檢查系統）；設備上相同部件的替換通常不需要進(jìn)行再驗證，但可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的情況除外；
－生產(chǎn)工藝從一個(gè)公司、工廠(chǎng)或建筑轉移到其它公司、工廠(chǎng)或建筑；
－反復出現的不良工藝趨勢或IPC 偏差、產(chǎn)品質(zhì)量問(wèn)題、或超標結果（這些情況下應先確定并消除引起質(zhì)量問(wèn)題的原因，之后再進(jìn)行再驗證）；
－異常情況（例如，在自檢過(guò)程中或工藝數據趨勢分析中發(fā)現的）。
常見(jiàn)疑問(wèn)解答：
Q：如何確認回收溶劑的套用比例、套用次數？
答：一般收集10批－30批的數據來(lái)分析殘留溶劑的積累。除對回收溶劑做質(zhì)量標準檢測，還需對回收溶劑的成品全檢，并與套用之前批次的成品全檢數據進(jìn)行對比，對該批的成品全檢數據進(jìn)行評估。
Q:對于原料藥生產(chǎn)過(guò)程中回收溶劑的質(zhì)量標準是否必須與新購進(jìn)的溶劑一致，還是可以寬于新的溶劑？
答：對于回收的溶劑而言，藥品GMP并不要求其必須與初始物料質(zhì)量標準相一致。相反，大多數情況下，其質(zhì)量標準要求比初始物料更為寬松。但是這種寬松的情形并非總是“恰當”。有時(shí)候，尤其是為了防止在生產(chǎn)過(guò)程中所產(chǎn)生的雜質(zhì)難以清除，質(zhì)量標準可能需要更加嚴格。企業(yè)應當通過(guò)科學(xué)研究確定回收溶劑與產(chǎn)品質(zhì)量，尤其是與產(chǎn)品有機雜質(zhì)和殘留溶劑之間的關(guān)系，并根據對產(chǎn)品質(zhì)量的影響科學(xué)設定回收溶劑的質(zhì)量標準。
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分享時(shí)間：2015年1月30日 20:00
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