2020年中國腫瘤學(xué)大會(huì )（CCO）學(xué)科前沿專(zhuān)場(chǎng)，北京大學(xué)腫瘤醫院沈琳教授為大家盤(pán)點(diǎn)了《中國消化道腫瘤領(lǐng)域年度進(jìn)展》。
01：早期胃癌
復旦大學(xué)附屬中山醫院孫益紅教授牽頭開(kāi)展的CLASS02研究今年8月份在國際頂級醫學(xué)期刊JAMA Oncol發(fā)表。CLASS02研究結果顯示，對于Ⅰ期胃癌患者，由經(jīng)驗豐富的外科醫生實(shí)施的腹腔鏡全胃切除術(shù)（LTG）聯(lián)合淋巴結清掃與開(kāi)腹全胃切除術(shù)（OTG）的安全性相當。LTG和OTG術(shù)后30天內的總并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率沒(méi)有顯著(zhù)差異，兩組的術(shù)中和術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率也沒(méi)有顯著(zhù)差異。
中國學(xué)者在國際上首次以最高級別的循證依據證明，對于臨床I期胃癌，經(jīng)驗豐富的外科醫生可以像開(kāi)放手術(shù)一樣，安全地進(jìn)行腹腔鏡根治性全胃切除術(shù)，為將來(lái)拓展腹腔鏡手術(shù)在胃癌外科治療領(lǐng)域的應用范圍奠定了基礎。
02：胃癌一線(xiàn)免疫治療
歷時(shí)四年的全球III期臨床研究CheckMate -649首度證實(shí)，納武利尤單抗聯(lián)合化療一線(xiàn)治療不可切除的晚期或轉移性胃癌、胃食管連接部癌或食管腺癌（GC/GEJC/EAC）患者，對比單獨化療取得了具有統計顯著(zhù)性及臨床意義的總生存期（OS）及無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）獲益，開(kāi)啟了胃癌免疫治療的新紀元。
CheckMate -649研究納入全球多個(gè)國家及地區共176個(gè)研究中心共2031例患者（其中，中國人群占13.4%），大樣本病例囊括了東西方各種胃癌類(lèi)型，均勻覆蓋了研究所需的分子分型，謹慎考慮了胃癌治療的高度異質(zhì)性難題；而OS與PFS兩項主要研究終點(diǎn)的設置，則能重點(diǎn)突出免疫治療獲益后長(cháng)期有效、長(cháng)期生存的特有優(yōu)勢，著(zhù)重強調了缺乏特異性標志物的胃癌在臨床治療實(shí)踐中的實(shí)際需求。
ATTRACTION-4是一項隨機、多中心、II/III期研究，主要在日本、韓國和中國臺灣開(kāi)展，針對HER2陰性、晚期或復發(fā)性GC/GEJC患者評估納武利尤單抗聯(lián)合化療對比化療作為一線(xiàn)治療的療效和安全性。結果顯示，納武利尤單抗聯(lián)合化療的中位PFS顯著(zhù)優(yōu)于化療（10.5m vs. 8.3 m），但二者的中位OS相近（17.5m vs. 17.2 m)。納武利尤單抗聯(lián)合化療客觀(guān)緩解率（ORR）顯著(zhù)高于化療組（57.5% vs. 47.8%）?；谶@一研究結果，納武利尤單抗聯(lián)合化療可以作為不可切除晚期或復發(fā)性GC/GEJC患者新的一線(xiàn)治療選擇。
03：胃癌抗HER2新藥研發(fā)
RC48是我國第一個(gè)進(jìn)入臨床研究的抗體偶聯(lián)藥物（ADC），在既往接受過(guò)2線(xiàn)及以上化療的HER2過(guò)表達局部晚期或轉移性胃癌患者中具有突出的療效，填補了HER2過(guò)表達局部晚期或轉移性胃癌（包括胃食管結合部腺癌）三線(xiàn)及三線(xiàn)后治療巨大且急迫的醫學(xué)需求。
DS8201也是一種新型ADC，II期DESTINY-Gastric01研究結果表明，在既往經(jīng)過(guò)至少兩次治療的HER2陽(yáng)性晚期胃或胃食管交界癌患者中，DS-8201的ORR明顯高于常規化療，OS較常規化療更長(cháng)。
吡咯替尼是一種新型小分子酪氨酸激酶抑制劑，可以不可逆地抑制 EGFR，HER2 和 HER4。臨床上 HER2 陽(yáng)性 GC 患者對吡咯替尼的耐受性較好，但是吡咯替尼對 HER2 陽(yáng)性 GC 患者的有效性不是十分令人滿(mǎn)意。沈琳教授團隊探索了吡咯替尼聯(lián)合 CDK4/ 6 抑制劑SHR6390治療 HER2 陽(yáng)性轉移性胃癌的療效。這種聯(lián)合應用在臨床前 AVATAR 小鼠試驗中被證明是有效的，進(jìn)而在I期臨床試驗中證明也是有效的，對 HER2 陽(yáng)性 GC 患者來(lái)說(shuō)是一種十分有前景的治療策略。
04：胃癌轉化研究
中山大學(xué)腫瘤防治中心徐瑞華教授團隊發(fā)現，胃癌組織微環(huán)境中STING可通過(guò)調控腫瘤相關(guān)巨噬細胞（TAMs）的功能進(jìn)而發(fā)揮抗腫瘤作用。STING是細胞內質(zhì)網(wǎng)膜上的一種跨膜蛋白，研究發(fā)現，STING高表達于TAMs，且STING高表達與胃癌患者較差的預后相關(guān)。將TAMs敲除STING或者應用2'3'-c-GAMP均可促進(jìn)TAMs分化為促炎亞型，并誘導胃癌細胞凋亡。
北京大學(xué)腫瘤醫院季加孚教授團隊通過(guò)分析胃癌患者臨床樣本發(fā)現，對新輔助化療非反應性的腫瘤，其微衛星不穩定性和突變負荷增加。對新輔助化療是否敏感或與C10orf71基因突變、MYC和MDM2擴增相關(guān)。該研究為開(kāi)發(fā)精確的新輔助治療方案提供了重要基礎。
東西方食管癌差異愈發(fā)明顯，我國98%的食管癌屬于鱗癌，而西方食管癌則以腺癌為主。既往食管鱗癌的治療以化療為主，患者的治療選擇十分有限。近幾年來(lái)，免疫治療的出現打破了治療瓶頸，使患者有了更多更好的選擇，治療有效率得以明顯提高。
01：免疫二線(xiàn)治療
卡瑞利珠單抗是我國自主研發(fā)的免疫抑制劑，其ESCORT研究是當前納入最大樣本量的一項隨機、開(kāi)放、對照、多中心的III期臨床研究。結果表明，卡瑞利珠單抗二線(xiàn)治療中國晚期食管鱗癌患者的ORR及OS均優(yōu)于化療。
另一項全球多中心KEYNOTE-181研究，確認了帕博利珠單抗治療晚期食管癌的地位，與標準化療相比，帕博利珠單抗單藥二線(xiàn)治療PD-L1陽(yáng)性（CPS≥10）晚期/轉移性食管癌或食管胃交界處癌患者，可以顯著(zhù)延長(cháng)患者的OS。
ATTRACTION-03研究是一項全球多中心，對于既往接受過(guò)化療治療進(jìn)展的不可切除晚期或復發(fā)性食管癌患者臨床研究，證實(shí)納武利尤單抗可以顯著(zhù)延長(cháng)了患者生存。通過(guò)這些明確的循證醫學(xué)證據，進(jìn)一步證明了免疫治療在晚期食管鱗癌二線(xiàn)治療中的重要地位。
02：免疫一線(xiàn)治療
KEYNOTE-590研究是全球首個(gè)顯示PD-1免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合化療一線(xiàn)治療局部晚期或轉移性食管癌，相比當前標準的含鉑化療方案可以帶來(lái)顯著(zhù)OS、PFS、ORR、緩解持續時(shí)間（DOR）獲益的III期臨床研究，其結果必將改變局部晚期或轉移性食管癌食管癌一線(xiàn)治療的臨床實(shí)踐。
同時(shí)，KEYNOTE-590研究入組了超過(guò)一半的亞洲患者，超過(guò)70%的鱗癌患者，而且國內有近20個(gè)中心參與了該研究，因此該研究入組多數患者特征與我國食管癌人群一致，其結果對于指導國內的食管癌臨床實(shí)踐具有實(shí)際意義。
在RATIONALE 205研究中，替雷利珠單抗聯(lián)合化療一線(xiàn)治療中國晚期胃癌/胃食管腺癌的有效性已得到初步驗證，ORR為46.7%，中位PFS為10.4個(gè)月，OS率在6個(gè)月時(shí)為71%，在12個(gè)月時(shí)為50%。同時(shí)，替雷利珠單抗聯(lián)合化療作為不可切除的、局部晚期復發(fā)性或轉移性食管鱗癌患者一線(xiàn)治療的全球多中心Ⅲ期研究RATIONALE 306正在順利進(jìn)行中，期待這項研究取得陽(yáng)性結果，為中國晚期食管癌患者帶來(lái)更多獲益。
03：食管癌轉化研究
北京大學(xué)腫瘤醫院沈琳教授團隊研究發(fā)現，免疫相關(guān)基因表達評分（IO-Score）可預測食管癌免疫治療療效。
沈琳教授團隊合作研究發(fā)現了食管癌術(shù)后肺轉移模型：術(shù)后輔助小劑量表觀(guān)遺傳藥物減少MDSCs向肺轉移前微環(huán)境募集，抑制轉移，延長(cháng)生存。
04：食管癌組學(xué)研究
鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫院曹巍教授團隊研究發(fā)現，98％的癌癥易感基因（CpGs）在食管鱗狀細胞癌基因組中呈甲基化狀態(tài)，低甲基化區域主要富集在H3K9me3, H3K27me3區域。高甲基化區域富集在EZH2 / SUZ12區域。
暨南大學(xué)附屬第一醫院張灝教授團隊研究發(fā)現，術(shù)前服用二甲雙胍可以重塑食管癌免疫微環(huán)境。
新疆醫科大學(xué)附屬腫瘤醫院研究人員完成了新疆地區食管癌轉錄組學(xué)分型（n=125），發(fā)現了CCND1擴增食管癌的周期及增殖通路相關(guān)基因激活。
05：食管癌基礎研究
暨南大學(xué)生命科學(xué)技術(shù)學(xué)院研究團隊從生物學(xué)功能、分子機制和潛在臨床意義三個(gè)方面深入剖析transforming growth factor beta2 (TGFβ2)在食管癌轉移中的重要角色，并通過(guò)高通量篩選發(fā)現小分子藥物歐前胡素可顯著(zhù)抑制腫瘤轉移。
中國疾病預防控制中心研究團隊發(fā)現，CCL2-CCR2是食管癌免疫微環(huán)境的潛在調節靶點(diǎn)。
清華大學(xué)生命科學(xué)院研究團隊利用單細胞測序分析了食管癌的發(fā)生發(fā)展過(guò)程：從鱗狀上皮化生到食管癌的過(guò)程中，EMT能力和血管生成能力增強；CD8+T細胞減少，巨噬細胞、中性粒細胞增多，為食管癌提供炎性環(huán)境。
山西醫科大學(xué)、中國醫學(xué)科學(xué)院腫瘤醫院等研究人員合作完成了508例來(lái)自我國食管癌高發(fā)區（山西省及新疆）散發(fā)食管鱗癌患者的全基因組檢測和預后分析，該研究提供了迄今為止最全面的食管鱗癌基因組特征，為后續開(kāi)發(fā)可用于食管鱗癌診斷和治療的特異性生物標志物進(jìn)一步奠定了基礎。
KEYNOTE-177研究在高度微衛星不穩定（MSI-H） 轉移性結直腸癌（mCRC）患者的一線(xiàn)治療中，比較了帕博利珠單抗和研究者選擇的標準治療（mFOLFOX6或FOLFIRI化療±靶向貝伐珠單抗或西妥昔單抗）的療效。這是全球首個(gè)在MSI-H腸癌免疫治療中取得陽(yáng)性結果的Ⅲ期臨床研究，無(wú)論是療效還是安全性，均完勝標準化療。
KN035是全球首創(chuàng )的皮下注射重組人源化抗PD-L1納米抗體，采用皮下注射方式給藥便捷、舒適度相對較高，也可滿(mǎn)足無(wú)法靜脈給藥患者的治療需求。沈琳教授牽頭開(kāi)展的KN035治療MSI-H/dMMR實(shí)體瘤的關(guān)鍵性臨床試驗顯示，KN035可為既往至少一線(xiàn)標準治療失敗的MSI-H/dMMR 晚期實(shí)體瘤患者帶來(lái)全新的安全有效且便利的治療選擇。
中山大學(xué)附屬腫瘤醫院徐瑞華教授團隊開(kāi)展的特瑞普利單抗聯(lián)合瑞戈非尼用于mCRC患者的REGOTORI研究提示，特瑞普利單抗聯(lián)合瑞戈非尼用于錯配修復正常/微衛星穩定/微衛星低度不穩定(pMMR/MSS/MSS-L) mCRC患者三線(xiàn)及以上治療，表現出了充滿(mǎn)希望的安全性、耐受性以及初步療效。這是首個(gè)在中國患者中開(kāi)展的PD-1單抗聯(lián)合瑞戈非尼治療MSS型mCRC的臨床研究。
在神經(jīng)內分泌腫瘤（NENs）領(lǐng)域，我國本土創(chuàng )新小分子靶向藥物索凡替尼在2020年迎來(lái)爆發(fā)之年，由解放軍總醫院第五醫學(xué)中心徐建明教授和北京大學(xué)腫瘤醫院沈琳教授牽頭開(kāi)展的兩項III期研究（SANET-p研究和SANET-ep研究）在中期分析時(shí)即成功達到優(yōu)效性終點(diǎn)，而提前終止。兩項研究均同步發(fā)表于腫瘤領(lǐng)域國際頂級期刊《柳葉刀·腫瘤學(xué)》（The Lancet Oncology）。索凡替尼開(kāi)創(chuàng )了NENs靶向治療的新篇章。
沈琳教授團隊開(kāi)展的特瑞普利單抗治療晚期NENs的Ib期臨床研究結果顯示，特瑞普利單抗對于一線(xiàn)治療失敗的NENs患者具有一定療效，且對PD-L1陽(yáng)性或TMB-H或MSI-H的患者療效更為顯著(zhù)。
復旦大學(xué)附屬中山醫院研究發(fā)現，胃泌素分泌失調破壞胃竇特定干細胞亞群的穩態(tài)，從而引起胃癌發(fā)生。
北京大學(xué)腫瘤醫院對胃癌新輔助治療相關(guān)的多組學(xué)分子分型的研究發(fā)現，C10orf71突變，MYC和MDM2擴增與治療敏感性相關(guān)，研究還揭示了新輔助化療對腫瘤免疫微環(huán)境的影響。
美國MD安德森癌癥中心對胃癌腹膜轉移分子分型進(jìn)行了研究，發(fā)現了三類(lèi)分型：mesenchymal-like(M)，epithelial-like,a(E.a)，epithelial-like,b(E.b)。同時(shí)，研究還揭示了CDH1突變、CIN、TGF-β表達、微環(huán)境免疫細胞浸潤、免疫檢查點(diǎn)表達等重要指標的區別——對化療敏感性不同，適用于不同的潛在治療手段。
日本千葉大學(xué)研究發(fā)現，EBV感染可能影響胃癌染色體結構。
荷蘭阿姆斯特丹自由大學(xué)對胃食管腺癌免疫微環(huán)境異質(zhì)性的研究發(fā)現，EBV、MSI-H型腫瘤浸潤淋巴細胞(TIL)浸潤程度更深；彌漫性基因組穩定型（GS）具有更多的巨噬/B細胞，約50%具有三級淋巴結構，適合接受免疫治療；而染色體不穩定型（CIN）大部分為冷腫瘤，表現為T(mén)細胞耗竭和TAM浸潤，可能與MYC基因和細胞周期通路富集有關(guān)。
北京大學(xué)腫瘤醫院研究發(fā)現，腸道菌群的組成影響胃腸腫瘤免疫治療獲益。獲益患者中，短鏈脂肪酸發(fā)酵、不飽和脂肪酸生物合成、維生素和淀粉合成通路顯著(zhù)富集。
北京大學(xué)腫瘤醫院研究還發(fā)現，拷貝數變異負荷影響胃腸腫瘤免疫治療獲益，拷貝數變異負荷聯(lián)合腫瘤突變負荷（TMB）可以更好地預測免疫治療療效及預后。
日本國立癌癥中心研究所研究發(fā)現，RHOA Y42突變影響胃癌腫瘤免疫微環(huán)境。南方醫科大學(xué)的研究人員也發(fā)現了RHOA突變可以促進(jìn)FAK的活化，并介導彌漫型胃癌的進(jìn)展。
中科院分子細胞卓越創(chuàng )新中心對轉移性結直腸癌進(jìn)行了多組學(xué)綜合分析，研究發(fā)現，轉移灶和原發(fā)灶基因組特征相似，蛋白組和磷酸化組學(xué)特征具有異質(zhì)性。相比突變情況，激酶和底物調控網(wǎng)絡(luò )能夠更好地反映患者個(gè)體的藥物應答。
韓國三星醫療中心基于單細胞組學(xué)對結直腸癌免疫圖譜進(jìn)行了研究。
北京大學(xué)腫瘤醫院搭建了免費的公共網(wǎng)絡(luò )數據分析工具“CVCDAP”，納入來(lái)自TCGA等多個(gè)數據庫的數據，通過(guò)整合突變、擴增、轉錄組、蛋白組層面的數據和臨床信息，允許研究者實(shí)現對腫瘤的個(gè)性化生物分析。
▲沈琳
主任醫師、教授、博士生導師
北京大學(xué)腫瘤醫院副院長(cháng) 消化腫瘤內科主任
北京市腫瘤防治研究所副所長(cháng)
亞洲胃癌診療指南及GIST診療指南中國起草者
國家衛健委胃癌/結直腸癌診療規范的執筆人與組長(cháng)
中國抗癌協(xié)會(huì )胃癌專(zhuān)業(yè)委員會(huì )秘書(shū)長(cháng)
中國醫師協(xié)會(huì )外科醫師分會(huì )MDT學(xué)組主任委員
中國抗癌協(xié)會(huì )大腸癌專(zhuān)業(yè)委員會(huì )副主任委員
中國臨床腫瘤學(xué)會(huì )臨床研究專(zhuān)家委員會(huì )主任委員
北京癌癥防治學(xué)會(huì )理事會(huì )輪值理事長(cháng)
中國老年醫學(xué)學(xué)會(huì )腫瘤分會(huì )會(huì )長(cháng)
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